HIV 主要攻擊人體免疫系統中的 CD4⁺T 細胞，導致免疫功能逐漸受損。而阿片類藥物，尤其是嗎啡的濫用，會對患者的神經系統產生諸多不良影響，如干擾巨噬細胞正常功能、影響神經認知功能，還會改變獎賞系統，進而導致成癮和依賴。目前，雖然知道 HIV 患者的神經異常和阿片成癮與多種信號通路的相互作用有關，但 HIV 蛋白對嗎啡依賴的具體影響機制卻知之甚少。

為了深入了解這一復雜的機制，來自美國西東大學（Seton Hall University）和天普大學（Temple University）的研究人員展開了一項極具意義的研究。他們以 HIV-1 轉基因（HIV-1Tg）大鼠和 F344 對照大鼠為實驗對象，旨在探究在嗎啡耐受狀態下，阿片依賴基因和信號通路在大鼠紋狀體（Str）和前額葉皮層（PFC）中的變化規律。

研究人員采用了多種關鍵技術方法。首先，通過皮下植入嗎啡或安慰劑的方式處理實驗大鼠，構建嗎啡耐受模型。然后，利用 RNeasy Mini Kit 提取大鼠 Str 和 PFC 中的總 RNA，并經 RNase-free DNase 消化去除污染 DNA，再使用 RT2 First-Strand Kit 將 RNA 逆轉錄為 cDNA。之后，運用 RT2 SYBR ROX qPCR Master Mix 進行 qRT-PCR 分析，檢測 65 個阿片依賴基因的表達水平。最后，借助 QIAGEN Ingenuity Pathway Analysis（IPA）軟件，基于 Qiagen Knowledge Base（QKB）數據庫，對基因表達數據進行分析，以識別相關信號通路、上游調節因子和功能。

在研究結果方面，研究人員首先從 QKB 數據庫中確定了 65 個與阿片依賴相關的基因，這些基因涉及腎上腺素能受體、鈣離子電壓門控通道、多巴胺受體等多個類別。通過蛋白質 - 蛋白質相互作用網絡分析發現，這些基因之間存在高度的相互連接，且主要功能與腺苷酸環化酶抑制阿片受體信號通路相關。

在基因表達譜研究中，研究人員發現，在嗎啡處理下，不同性別和基因型的大鼠 Str 和 PFC 中阿片依賴基因的表達存在顯著差異。在雄性 F344 大鼠的 Str 中，有 12 個基因顯著上調；雌性 F344 大鼠則僅有 4 個基因上調。在雄性 HIV-1Tg 大鼠的 Str 中，15 個基因顯著上調；而雌性 HIV-1Tg 大鼠僅有 1 個基因上調。在 PFC 中，雄性 F344 大鼠有 17 個基因顯著上調，雌性有 7 個基因上調；雄性 HIV-1Tg 大鼠有 11 個基因上調，雌性有 8 個基因上調。

IPA 核心分析進一步揭示了不同處理組中激活的信號通路和上游調節因子。在 Str 中，雄性 F344 大鼠激活了神經炎癥信號通路、CREB（環磷腺苷效應元件結合蛋白）神經元信號通路等；雌性 F344 大鼠主要激活了 CREB 神經元信號通路。在雄性 HIV-1Tg 大鼠中，神經炎癥信號通路和 CREB 神經元信號通路被激活；雌性 HIV-1Tg 大鼠則激活了神經炎癥信號通路、CREB 神經元信號通路、Gαq 信號通路和 S100 家族信號通路。在 PFC 中，也觀察到類似的性別和基因型差異。

研究還發現，在 Str 和 PFC 中，存在一些與嗎啡成癮 / 依賴相關的重疊信號通路，如神經炎癥信號通路、CREB 神經元信號通路等。在 HIV-1Tg 大鼠中，給予嗎啡處理后，這些信號通路的富集和激活狀態存在性別差異。同時，與 F344 大鼠相比，HIV-1Tg 大鼠中某些信號通路，如 Gαi 信號通路、cAMP 介導的信號通路等，表現出更高的富集程度。

綜合研究結論和討論部分，該研究成功揭示了在 HIV-1Tg 大鼠中，嗎啡耐受狀態下阿片依賴基因和信號通路的變化規律，以及這些變化存在的性別差異。神經炎癥信號通路和 CREB 神經元信號通路在所有嗎啡和 HIV 處理條件下均被激活，這表明它們在介導 HIV 感染與嗎啡成癮的相互作用中起著關鍵作用。性別差異的發現提示在治療 HIV 患者的阿片成癮問題時，應考慮性別因素，制定個性化的治療方案。此外，研究還為進一步理解 HIV 感染與阿片成癮的復雜機制提供了重要線索，為開發針對性的治療策略奠定了基礎。該研究成果發表在《Journal of NeuroVirology》上，為該領域的研究開辟了新的方向，具有重要的理論和實踐意義。