《GeroScience》：Kynurenine pathway dysregulation in cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis
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這篇綜述聚焦犬尿氨酸途徑（KP）與認知障礙和癡呆的關聯。通過系統回顧和薈萃分析 98 項研究，發現阿爾茨海默�。ˋD）癡呆患者多種 KP 代謝物水平改變，且與認知測試分數關聯不顯著，挑戰了現有認知，為相關研究提供新思路。
引言
癡呆是一種以多領域認知能力下降為特征的綜合征，會導致日常生活功能障礙，給患者、護理人員和社會帶來巨大影響。阿爾茨海默�。ˋD）癡呆是最常見的癡呆類型。犬尿氨酸途徑（KP）參與多種神經和精神疾病的病理生理過程，其下游代謝物（犬尿氨酸）與癡呆相關的病理過程有關。然而，臨床研究關于 KP 代謝物與癡呆關系的結果存在矛盾，且此前的薈萃分析未關注 AD 前驅階段（輕度認知障礙，MCI）以及 KP 與認知表現的關聯，因此，KP 在認知障礙和癡呆中的作用尚不清楚。本研究旨在探討認知障礙患者與認知健康者的 KP 代謝物水平差異，以及代謝物水平與認知測試分數的關聯。
方法
本研究是一項更大規模系統評價的一部分，遵循 PRISMA 2020 指南進行系統評價和薈萃分析。通過 PubMed、Embase、PsychINFO 和 Cochrane 系統評價數據庫，檢索截至 2023 年 10 月的文獻，同時采用滾雪球法篩選參考文獻并聯系作者獲取額外文獻。由兩名主要評審員獨立評估文章的資格，數據提取使用預先指定的表格，缺失數據通過聯系作者獲取，否則排除。納入的研究需為英文全文，測量 TRP 或 KP 代謝物，為前瞻性隊列、橫斷面或病例對照研究，涉及人類參與者及生物材料，包括認知障礙患者并與認知健康對照比較或研究代謝物與認知測試分數的關聯。使用 Newcastle–Ottawa 量表評估研究質量，在 STATA 17.0 中進行薈萃分析，用隨機效應模型計算標準化均數差（SMD）和 95% 置信區間（CI），并進行異質性、發表偏倚和元回歸分析。
結果
納入研究的特征
經去重和篩選，最終納入 98 項研究進行定性綜合，其中 33 項符合薈萃分析標準。納入研究的數據類型包括病例對照數據、比較不同患者組的數據、橫斷面數據和前瞻性數據。多數研究測定了 TRP 或 KYN，部分研究調查了下游代謝物。
系統評價
- 不同患者群體的研究比較：四項研究比較了不同類型癡呆或不同認知障礙程度患者的代謝物水平，未設認知健康對照組。兩項研究比較 AD 和路易體癡呆患者血清代謝物水平，發現路易體癡呆患者血清 3-HK 水平較高，其他代謝物無顯著差異。另外兩項研究分別比較 AD 與血管性癡呆、AD 與 MCI 患者腦脊液 TRP 水平，也未發現顯著差異。
- 前瞻性研究的系統評價：六項前瞻性研究調查了犬尿氨酸與 MCI 和 / 或癡呆風險的關聯。部分研究發現，AA 血漿水平升高與全類型癡呆和 AD 癡呆風險增加有關，3-HAA 與較低的癡呆風險有趨勢性關聯；在另一項研究中，進展為 MCI 或 AD 的參與者血漿中 TRP、3-HK、KA 等水平較高，PIC、QA 等水平較低，3-HAA/AA 比值對進展有較大影響。但其他研究未發現血清 TRP 和 KYN 與 AD 癡呆轉化風險的顯著關聯，以及血漿犬尿氨酸與中風后認知障礙的關聯。
- 腦脊液和血液中犬尿氨酸的病例對照研究系統評價
- 腦脊液中犬尿氨酸的病例對照研究：AD 癡呆患者腦脊液中，TRP、KYN 和 KA 是最常測量的代謝物，多數研究中它們與對照組的差異不顯著，部分研究報道 TRP 和 KYN 水平較低，KA 水平不一致。其他下游犬尿氨酸和比率研究較少，3-HK 水平多為降低或無差異，QA 水平在不同研究中變化不一，多數研究未發現下游犬尿氨酸（XA、AA、3-HAA、PIC）和 KTR 與對照組的顯著差異。其他癡呆疾�。ㄑ苄园V呆、額顳葉癡呆和路易體癡呆）患者與對照組相比，多數代謝物無顯著差異。MCI 患者部分研究報道 KYN、KA 或 KTR 水平升高，TRP 水平降低或無差異，也有研究所有代謝物均無差異。
- 血液中犬尿氨酸的病例對照研究：AD 癡呆患者血液中，TRP 和 KYN 是最常測量的代謝物，TRP 水平多為無差異或降低，KYN 水平不一致。下游代謝物 KA 和 QA 的研究結果不確定，多數研究無差異。3-HK、PIC 和 KTR 多為水平升高或無差異，XA 和 AA 多為水平降低或無差異，3-HAA 在部分研究中水平降低。其他癡呆疾病患者與對照組相比，多數代謝物無顯著差異。MCI 患者 TRP 水平有降低、升高或無差異的報道，其他代謝物或 KTR 多無差異。
- 其他組織中犬尿氨酸的病例對照研究：對死后腦組織、紅細胞、唾液、尿液和糞便樣本中 KP 代謝物的研究較少，無法進行薈萃分析。死后腦組織研究多關注 AD 癡呆患者與對照組 TRP 水平差異，結果不一；唾液中 TRP 水平研究結果不確定；尿液中 AD 癡呆或 MCI 患者 TRP 水平多為降低或無差異，部分下游代謝物有變化；糞便樣本中 AD 癡呆或 MCI 患者 KYN 和 KA 與對照組無差異。
- 犬尿氨酸途徑與認知測試分數關聯的系統評價：多數研究為橫斷面分析，調查犬尿氨酸與認知測試分數的關聯，結果多為不顯著。在不同人群中，如健康成年人、老年人、無認知障礙者、MCI 和 AD 患者、中風后參與者，犬尿氨酸與認知測試分數的關聯各不相同，部分有微弱關聯，多數無顯著關聯。
薈萃分析
- 病例對照研究的薈萃分析：對腦脊液和 / 或血液中測量犬尿氨酸的病例對照數據進行薈萃分析。比較 AD 癡呆患者與對照組，發現 AD 癡呆患者腦脊液中 TRP、3-HK、AA、QA 水平較低，KA 水平較高；血液中 TRP、KA、XA、3-HAA 水平較低。比較 MCI 患者與對照組，MCI 患者總體 TRP 水平較低，KTR 和 KA 水平較高。
- 元回歸分析：研究發現 “發表年份” 對 KA 總體、血液中 TRP、KYN、KTR 以及血清中 KYN、3-HK 的估計值有影響；分析技術對 3-HK 總體和血液中的估計值有影響；血液和血清中的 “樣本量” 以及血液中的 “性別” 是 KYN 異質性的來源。在比較 MCI 患者與對照組的研究中，未發現異質性的來源。
討論
本系統評價和薈萃分析綜合了 98 項研究結果，發現 AD 癡呆患者腦脊液中 TRP、3-HK、QA、AA 水平較低，KA 水平較高；血液中 TRP、KA、XA、3-HAA 水平較低。MCI 患者與對照組相比有類似趨勢，但研究較少。犬尿氨酸與認知測試分數的關聯多不顯著。這些結果既支持了認知障礙和 AD 中犬尿氨酸變化的觀點，也對部分代謝物的作用假設提出了挑戰。
AD 癡呆患者中 QA 的中樞水平較低
多項證據表明 QA 參與 AD 病理生理過程，但本研究發現 AD 癡呆患者腦脊液中 QA 水平較低，血液中 QA 水平也有類似趨勢。此前研究在 AD 病理患者腦區和對照組中未發現 QA 水平差異，縱向觀察研究也不支持 QA 在 AD 發展中的作用，且認知測試分數與 QA 水平多無顯著關聯。這與之前認為 QA 水平在 AD 和其他癡呆中較高的假設矛盾，強調了進一步研究 QA 在 AD 和其他神經退行性疾病中作用的必要性。
AD 癡呆患者中 KA 的中樞和外周水平變化
AD 癡呆患者腦脊液中 KA 水平較高，血液中 KA 水平較低，MCI 患者腦脊液中 KA 水平也較高。此前研究在死后腦組織、紅細胞和尿液中也發現類似變化，且腦脊液中 KA 濃度與 tau 病理和癡呆進展有關。KA 具有神經保護作用，中樞水平升高可能是為減輕神經毒性，而外周水平降低可能反映其抗炎能力下降。
AD 癡呆患者中 TRP 的中樞和外周水平變化
AD 癡呆患者腦脊液和血液中 TRP 水平較低，MCI 患者血液中 TRP 水平也較低。AD 中炎癥激活 IDO 可能導致 TRP 水平降低，且 TRP 具有抗氧化特性，其水平降低可能意味著患者抗氧化活性減弱。
AD 癡呆患者中其他 KP 代謝物的中樞和外周水平變化
AD 癡呆患者與對照組相比，KYN 在腦脊液和血液中的水平無顯著差異，可能在大腦中穩定或區域特異性變化。腦脊液中 3-HK 和 AA 水平較低，血液中 XA 和 3-HAA 水平較低，PIC 總體水平較高。MCI 患者 KTR 水平較高，AD 癡呆患者多無差異。這些代謝物的作用在不同研究中不一致，需要進一步研究明確它們在 MCI 和 AD 癡呆進展中的作用。
元回歸分析結果
發表年份、分析技術、樣本量和性別等因素可解釋研究間代謝物水平差異。早期研究技術可能影響結果，未來研究應更詳細地研究這些因素對犬尿氨酸的影響。
局限性
本研究存在一些局限性。納入薈萃分析的研究數量相對較少，部分數據因格式問題被排除，可能遺漏潛在文章，且研究限于英文文獻。原始研究也存在不足，如未充分校正年齡等混雜因素，使用醫院對照可能存在其他疾病影響，樣本采集和測量分析程序不一致，多數研究集中于 AD，缺乏對其他癡呆類型的研究。
未來方向
未來臨床研究應更好地控制影響 TRP 和 KP 代謝物的混雜因素，同時研究多種樣本類型，探索更多下游代謝物和相關比率與病理標記物的關系。采用多組學方法可更全面了解 KP 的作用，在多種疾病中研究 KP 有助于明確其在不同疾病中的意義�？v向研究不同認知障礙水平、不同患者群體和合并癥患者的犬尿氨酸，對理解病理生理機制至關重要。
結論
盡管臨床研究存在異質性且代謝物水平部分不一致，但本綜述表明癡呆和認知障礙患者中 TRP 和犬尿氨酸存在失調，同時挑戰了當前對某些代謝物（尤其是 QA）作用的認識，為后續研究指明了方向。
