神經黑色素（Neuromelanin）是人類某些兒茶酚胺神經元產生的獨特色素，它在神經元內伴隨終生，且與年齡相關的神經退行性疾病存在關聯。新的神經黑色素成像技術讓人們觀察到其在疾病中的變化，不過由于含量有限，探究其正常生物學功能頗具挑戰。近期的嚙齒動物、靈長類動物模型以及組學研究證實，神經黑色素在帕金森�。≒arkinson’s disease，PD）的選擇性神經元丟失過程中意義重大。

神經黑色素是一種深色色素，從兒童早期開始，便在人類大腦特定神經元（尤其是黑質和藍斑中的神經元）中逐漸積累。這些富含多巴胺（Dopamine）和去甲腎上腺素（Noradrenaline）的神經元，會隨著年齡增長，因神經黑色素的積累而呈現明顯的色素沉著。在 PD 患者中，同樣是這些神經元最先發生退化，這表明神經黑色素與神經元易損性之間存在聯系。然而，在 PD 后期，那些幾乎沒有色素沉著的兒茶酚胺能神經元才會受到影響。在動物模型和細胞模型中，人為增加神經黑色素的產生，能夠重現高度色素沉著神經元的選擇性退化現象，這進一步支持了神經黑色素在 PD 發病機制中的潛在作用。但由于這些模型中黑色素生成失衡會誘發疾病，所以它們能否用于研究生理衰老過程中神經黑色素的問題，尚不確定。

過去，人們認為神經黑色素的產生是易損兒茶酚胺神經元氧化應激的副產物，并非由酶促反應生成。但這一觀點有待修正：其一，在人類和動物模型中，神經黑色素僅存在于某些兒茶酚胺神經元的細胞體，而非兒茶酚胺代謝最活躍的軸突末梢，將所有副產物轉運回細胞體耗能巨大，且氧化反應不太可能僅局限于細胞體；其二，隨著年齡增長，非色素沉著的人類尾狀核（通常在 PD 晚期才會受到影響）中兒茶酚胺氧化增加，而產生神經黑色素的黑質中卻沒有這種現象；其三，增強神經黑色素合成的動物模型，即便軸突分支未發生顯著變化，也能復制出選擇性神經黑色素沉積，以及隨時間出現的兒茶酚胺細胞丟失現象；其四，包括人類在內的靈長類動物，許多由不易受損的兒茶酚胺神經元支配的腦區都有顯著擴張，且人類兒茶酚胺神經元的色素沉著程度高于其他物種，這意味著神經黑色素的正常生理功能可能并非如當前所認為的只是積累廢物。

實際上，很難說僅神經黑色素隨年齡積累就有害，因為大多數神經黑色素水平高的人并不會患上 PD。而且，神經黑色素僅存在于細胞體而非神經遞質轉換最頻繁的軸突，這暗示它在細胞中可能有更特殊的作用。因此，本文認為神經黑色素對人類兒茶酚胺神經元的正常功能或許是必需的。

神經黑色素并非單一分子，由兒茶酚、蛋白質組成，在多巴胺能神經元中還含有脂質。其超微結構顯示存在電子致密和透明區域，電子致密結構包含真黑素（Eumelanin）和褐黑素（Pheomelanin）。褐黑素由半胱氨酸結合的兒茶酚組成，真黑素的兒茶酚則未結合。研究還在黑質和藍斑的神經黑色素中發現了多巴胺、多巴（DOPA）和多巴胺代謝產物（DOPAC）等兒茶酚。藍斑神經黑色素可能還包含一種源自去甲腎上腺素的化合物（CMT - DA），不過對腦黑色素成分的特征還需進一步研究。

在周圍組織中，酪氨酸酶（Tyrosinase）是黑色素生成所必需的，且與高爾基體共定位。周圍的真黑素呈棕黑色，具有抗氧化特性，褐黑素呈紅黃色，具有促氧化特性，它們共同決定了神經黑色素的顏色。然而，酪氨酸酶對神經黑色素形成的作用存在爭議，因為在人類神經黑色素顆粒中要么檢測不到它，要么其表達水平極低。盡管如此，近期仍有不少動物和細胞模型利用人類來源的酪氨酸酶來模擬神經黑色素的形成，且許多模型能夠復制 PD 的病理特征。

色素顆粒在兒茶酚胺能神經元的細胞質中分布并不均勻，這表明神經黑色素的產生可能與特定部位的細胞器有關。中腦腹側的多巴胺能色素神經元呈多極性，在發育過程中，神經黑色素最初出現在軸突丘對面的核周區域，隨著積累逐漸向軸突丘延伸，但在樹突附近積累更多，這意味著神經黑色素的初始合成可能與位于胞體 - 樹突區域的細胞器有關，如內質網（ER）、高爾基體、內體和溶酶體等。在電子顯微鏡下，可觀察到神經黑色素顆粒與高爾基體 - 內質網區域緊密相關，這些細胞器對神經黑色素中電子致密和透明區域的合成似乎很重要。

并非所有被認為與神經黑色素合成有關的結構都具有位點特異性。細胞溶質中的兒茶酚胺及其相關代謝產物被認為是神經黑色素合成的必要條件，因此，兒茶酚胺合成的限速酶 —— 酪氨酸羥化酶（Tyrosine hydroxylase）可能參與了神經黑色素的合成。除了細胞體，兒茶酚胺能神經元的軸突和末梢也能合成多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素，但這些部位并不會產生色素沉著，說明可能存在特定機制，使得神經黑色素僅在某些多巴胺能和去甲腎上腺素能神經元的細胞體中合成。值得注意的是，兒茶酚胺代謝和轉運蛋白并非在軸突和末梢局部合成，其功能產生位點可能與此相關。

囊泡單胺轉運體（VMAT）2 被認為對調節細胞體兒茶酚胺濃度很重要，它能將兒茶酚胺包裝到囊泡中用于突觸傳遞，VMAT2 濃度較高時，會降低細胞溶質中兒茶酚胺的可用性。細胞培養和動物研究表明，VMAT2 的定位與神經黑色素之間存在反向關系，但在人類大腦中，二者的關系尚不清楚。在黑質多巴胺能神經元中，VMAT2 可能與神經黑色素的形成直接相關，因為它位于神經黑色素合成和糖基化的胞體 - 樹突區域，其細胞體位置或功能調節的變化可能會影響細胞溶質中兒茶酚胺的濃度。

在靈長類動物中，黑質神經元產生的 VMAT2 較多，其細胞溶質多巴胺濃度可能由其他機制調節。多巴胺轉運體（DAT）是一種質膜蛋白，能將細胞外的多巴胺轉運到細胞內。DAT 的合成和轉運到質膜的過程涉及內質網、高爾基體和高爾基體后區室，糖基化對其表面表達和多巴胺攝取很重要。中腦多巴胺能神經元的 DAT 免疫反應性較強，且糖基化的 DAT 在黑質腹側多巴胺能神經元中的表達高于其他黑質亞區域和腹側被蓋區，這與這些中腦多巴胺能區域的色素沉著梯度一致，表明 DAT 對細胞外多巴胺的攝取在靈長類動物中腦色素沉著中起重要作用。

Parkin 是一種 E3 泛素連接酶，參與 DAT 的功能調節和神經黑色素的合成。Parkin 能促進功能失調的 DAT 降解，從而增強其在膜表面的表達，促進多巴胺攝取。多巴胺被攝取后，Parkin 可誘導黑色素聚合，它還能通過增加谷胱甘肽濃度和結合醌（在 Zn^{2 +}存在的情況下）來減少氧化應激。神經黑色素顆粒與 Parkin 在成人黑質神經元中共定位，神經黑色素顆粒中還有溶酶體相關膜蛋白（LAMP） - 3 的溶酶體染色，且 Parkin 似乎被包裹在這些溶酶體中，這表明神經黑色素的聚合可能不僅發生在細胞質中，還涉及這些細胞器。

溶酶體在神經黑色素的形成中具有特定的位置和功能。蛋白質組學研究多次在神經黑色素細胞器中鑒定出溶酶體蛋白。溶酶體由自噬體形成，自噬體在軸突中合成，然后逆行運輸到細胞體并發育成溶酶體。細胞體富含成熟的溶酶體，這些溶酶體表達降解酶，其酸性環境可能有助于神經黑色素的形成，因為外周褐黑素的形成需要較低的 pH 值，所以溶酶體可能誘導黑色素聚合。也有可能部分兒茶酚在軸突中被隔離到自噬小泡中，不過黑色素聚合發生在細胞體，這里有成熟的溶酶體和豐富的兒茶酚胺儲存。

溶酶體對黑色素的隔離與脂滴形成是分開的。在黑質多巴胺能神經元中，脂滴約占顆粒的 35%，主要包含多萜醇，還有甘油磷脂、鞘脂和膽固醇等。黑質神經黑色素中的多萜醇和多萜醇酸濃度高于藍斑和基底神經節中的神經黑色素。多萜醇合成酶不存在于神經黑色素顆粒中，脂滴可能在內質網中形成，但其從內質網運輸到神經黑色素顆粒的機制尚不清楚。有一種假設認為，脂滴被隔離到自噬溶酶體中是神經黑色素形成的最后一步，但脂滴在溶酶體中會發生脂噬降解，而神經黑色素顆粒中的脂滴很穩定，且大多數顆粒周圍沒有膜，因此脂滴與神經黑色素的黑色素成分不太可能在自噬溶酶體或溶酶體中結合。另一種可能是，溶酶體跨膜蛋白 LIMP - 2 可將膽固醇轉運到脂滴中，在神經黑色素顆粒中可能也存在類似機制，因為 LIMP2 存在于神經黑色素中，且脂滴中含有一些膽固醇。

脂滴和其他結構特征使黑質神經黑色素與藍斑神經黑色素有所區別。對去甲腎上腺素能神經黑色素的了解較少，但已發現一些差異。藍斑神經黑色素顆粒中的脂滴比黑質中的少，且在相同年齡下，其色素看起來更暗、更大。此外，藍斑色素神經元中含有密集的蛋白質小體，這些蛋白質小體呈完美的圓形，有電子致密的核心和雙層膜，而黑質神經元中的蛋白質小體則較小且較少。有研究認為蛋白質小體是去甲腎上腺素的儲存囊泡，因為其膜上有 VMAT2，核心中有將多巴胺轉化為去甲腎上腺素的酶 —— 多巴胺 β - 羥化酶。實驗表明，藍斑神經元細胞體區域的多巴胺可快速轉化為去甲腎上腺素，且大部分胺類存在于儲存囊泡中。與黑質黑色素神經元中 DAT 對多巴胺的攝取不同，蛋白質小體可直接為神經黑色素合成提供去甲腎上腺素，這表明藍斑神經黑色素在發育和衰老過程中可能有不同的黑色素生成途徑。
2. 神經黑色素在健康衰老中的功能：黑色素神經黑色素部分會發生與年齡相關的變化。神經黑色素形成后，會繼續變暗并積累，其強度與年齡密切相關。在多巴胺能神經元中，神經黑色素顆粒在成年早期就已完全成熟，其強度的增加反映了黑色素部分的細胞內變化。已知細胞毒性醌和活性金屬會與黑色素部分結合，在黑質色素神經元中，神經黑色素中的金屬會隨年齡線性積累，這表明黑質神經元中神經黑色素的變暗可能是一種螯合金屬、減少氧化應激的神經保護過程。不過，這種螯合特性在所有兒茶酚胺能神經元中并不相同，且會隨年齡在不同區域發生變化。

年齡相關的鐵積累與黑質神經黑色素色素沉著有關。從黑質中提取的神經黑色素，其鐵的積累隨年齡增長更為陡峭，且鐵的總體濃度高于藍斑神經黑色素。同時，黑質色素神經元中酪氨酸羥化酶在蛋白質和 mRNA 水平上隨年齡下降，導致多巴胺生成減少，但神經黑色素色素強度卻隨年齡增加，這說明年齡相關的神經黑色素色素沉著并非由酶介導的多巴胺可用性決定，而是多巴胺代謝產物可能起了作用，因為鐵可催化多巴胺氧化為醌。隨著年齡增長，鐵積累會使神經黑色素顆粒中的有毒代謝產物濃度增加，作為一種補償機制，黑質神經黑色素中的抗氧化真黑素部分比例最高，所以在健康衰老過程中，盡管鐵濃度增加，黑質中的色素神經元仍能保持穩定。

藍斑神經黑色素隨年齡的變暗似乎并非由金屬驅動，因為藍斑中的鐵和其他金屬含量較少，且藍斑中銅的含量總體隨年齡下降，所以也不是由銅驅動。藍斑神經黑色素的變暗更可能與顆粒的積累和成熟，以及去甲腎上腺素的儲存有關。與黑質不同，人類或大鼠藍斑神經元中的酪氨酸羥化酶蛋白不會隨年齡減少，去甲腎上腺素儲存蛋白小體在衰老過程中仍然豐富，且老年個體的藍斑活動也沒有功能下降，因此，去甲腎上腺素能神經元中兒茶酚胺的合成和儲存可能有助于藍斑神經黑色素隨年齡變暗。

黑質和藍斑中與年齡相關的神經黑色素積累都需要溶酶體的完整性。黑質神經黑色素顆粒在 20 歲后停止形成，藍斑中的在 50 歲后停止形成，但神經黑色素的聚合似乎是一個終生過程。在黑質中，鐵可介導多巴胺氧化和醌的形成，醌是所有黑色素神經黑色素部分的主要成分，且黑質神經黑色素中的鐵濃度隨年齡線性增加，這會誘導黑質神經元中黑色素的逐步聚合，但這些神經元中神經黑色素顆粒的面積在成年早期后不再增加。溶酶體除了在發育過程中隔離醌，還可能在衰老過程中抑制神經黑色素顆粒的增大。LAMP - 3 與黑質中的神經黑色素共定位，參與未折疊蛋白反應，其在黑質神經元中部分神經黑色素顆粒周圍有染色，但分布不均勻，這表明 LAMP - 3 介導了黑質神經黑色素顆粒的周轉。成熟溶酶體向軸突的順行運輸也可能有助于維持神經黑色素的大小，所以溶酶體在衰老過程中對維持神經黑色素的結構有重要作用。

脂滴也有助于維持黑質神經黑色素的穩定性和神經元在整個生命周期中的功能。多萜醇對 N - 糖基化至關重要，這是一種蛋白質翻譯后修飾機制。部分神經黑色素蛋白參與糖基化，這表明神經黑色素脂滴可能是額外的 N - 糖基化儲存庫。LAMPs 必須進行糖基化以防止降解，局部脂滴糖基化儲存庫可確保溶酶體的功能，維持神經黑色素的穩定性。此外，糖基化通過調節功能性 DAT 來維持細胞內多巴胺水平，Parkin 可通過降解未糖基化的 DAT 來促進糖基化 DAT 在細胞表面的表達，但隨著年齡增長，不溶性 Parkin 增加，這種機制可能失調。衰老的人類大腦中酪氨酸羥化酶和 DAT 減少，神經黑色素脂滴可能通