《eBioMedicine》：Artificial intelligence-driven genotype–epigenotype–phenotype approaches to resolve challenges in syndrome diagnostics
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在臨床診斷中，綜合征的精準分類面臨挑戰，尤其是對同一基因變異相關的表型進行 “拆分” 或 “合并” 決策時。研究人員開展了利用人工智能（AI）驅動的方法研究綜合征劃分。結果顯示可區分 MN1 基因不同截斷變異患者亞組，且該方法具有廣泛適用性，有助于精準診斷。
在醫學領域，神經發育疾病的診斷一直是個棘手的問題。同一種遺傳病因往往會導致多種不同的臨床表現，這讓醫生在判斷這些表現是屬于同一綜合征的不同癥狀，還是應該劃分成不同的綜合征時，感到十分困惑。就好比面對一堆拼圖碎片，很難確定哪些碎片屬于同一幅圖。而且，對于那些新發現的綜合征，由于對其致病基因變異的分子后果了解有限，診斷難度更是大大增加。這不僅影響了對疾病的準確診斷，也給后續的臨床治療帶來了很大的阻礙。為了解決這些問題，來自多個研究機構的研究人員展開了一項重要研究。他們的研究成果發表在《eBioMedicine》上，為綜合征的診斷開辟了新的道路。
研究人員主要采用了以下幾種關鍵技術方法：首先，他們建立了一個包含 56 名患者（其中 22 名未發表）的隊列，這些患者都攜帶 MN1 基因的截斷變異，樣本來自 20 個獨立的研究或診斷實驗室 。其次，運用 RNA 測序（RNA - seq）分析患者成纖維細胞樣本的轉錄組，但因 MN1 在血液中表達低，主要在成纖維細胞中檢測 。然后，利用基于人工智能的 GestaltMatcher 對患者面部照片進行分析，該技術可量化面部相似性并進行聚類分析 。最后，通過 DNA 甲基化（DNAm）分析，使用支持向量機（SVM）模型對血液樣本進行檢測，以尋找疾病相關的 DNAm 特征 。
研究結果如下：
- MN1 隊列 NTT 和 CTT 亞組的擴展：研究人員擴大了臨床隊列樣本數量，對 43 名 C - 末端截斷（CTT）和 13 名 N - 末端截斷（NTT）患者進行分析。結果發現，CTT 患者在智力殘疾（100% vs. 10%）、肌張力減退（94% vs. 33%）、運動發育遲緩（95% vs. 10%）等神經發育方面問題更嚴重；腦 MRI 顯示 CTT 患者中菱形腦聯合（RES）的發生率更高；NTT 患者傳導性聽力損失更常見；面部特征上，CTT 患者有明顯的面部特征，如中面部發育不全等，NTT 患者面部特征則較為微妙 。
- RNA - seq 量化轉錄表達：對少數樣本進行 RNA - seq 分析，由于樣本數量有限，未能證明 NTT 轉錄本的基因表達與 CTT 相比有顯著降低 。
- 使用 GestaltMatcher 進行面部表型分析：通過 GestaltMatcher 分析 38 張面部圖像，發現 NTT 和 CTT 患者在臨床面部表型空間（CFPS）中分為兩個不同的簇，證實了兩者面部表型的差異 。
- 使用 “GestaltMatcher 合并和拆分方法” 對 MN1 進行拆分的統計量化：開發的 “GestaltMatcher 合并和拆分方法” 通過計算平均成對余弦距離，確定了區分不同疾病組的閾值（c = 0.901）。對 MN1 的 CTT 和 NTT 組分析發現，兩組平均成對距離大于閾值，表明兩組面部表型不同，且該方法在樣本量較小的情況下也能有效區分 。
- CTT 和 NTT 變異的不同 DNAm 特征：對血液樣本進行 DNAm 分析，發現了 CTT 變異的 DNAm 特征，包含 30 個差異甲基化的 CpG 位點。通過 SVM 模型分類，進一步驗證了 CTT 和 NTT 樣本的差異 。
- 結合 GestaltMatcher 和 DNAm 增強其他綜合征的拆分方法：在 SRCAP、SMARCA2 和 ADNP 基因相關綜合征中驗證該方法，發現 GestaltMatcher 能有效區分這些基因變異導致的臨床亞組，與已知的不同甲基化特征相符 。
研究結論和討論部分指出，該研究提出的 AI 驅動框架結合了下一代表型分析（NGP，如 GestaltMatcher）和 DNAm 分析，能夠有效區分 MN1 基因不同截斷變異的患者亞組，并在其他已知 DNAm 特征的綜合征中得到驗證。這一框架為綜合征的早期診斷和準確分類提供了有力工具，有助于臨床醫生做出更合理的 “拆分” 或 “合并” 決策，從而實現更精準的治療，改善患者的預后。雖然研究存在一些局限性，如 GestaltMatcher 可能受年齡、種族背景影響，RNA - seq 樣本量有限等，但總體而言，該研究為生命科學和健康醫學領域在綜合征診斷方面提供了新的思路和方法，具有重要的意義。
