Tracking brain maturation in vivo: functional connectivity, white matter integrity, and synaptic density in developing mice
中文標題：《追蹤小鼠體內大腦成熟軌跡：功能連接、白質完整性與突觸密度的動態變化及其意義》
《eBioMedicine》：Tracking brain maturation
in vivo: functional connectivity, white matter integrity, and synaptic density in developing mice
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為探究正常大腦發育的動態變化，理解神經發育障礙（NDDs）并評估新療法效果，研究人員對小鼠開展多模態成像研究。結果顯示，從幼年到成年，小鼠大腦功能連接性、突觸密度等指標呈現特定變化。該研究為 NDDs 研究奠定基礎。
大腦，這個人體最為神秘且復雜的器官，其發育過程就像一場精妙絕倫的交響樂演奏。從胚胎時期開始，神經細胞不斷分裂、遷移、分化，構建起復雜的神經網絡。在正常發育過程中，大腦經歷著神經發生、突觸形成、髓鞘化以及突觸修剪等一系列關鍵階段，這些過程精準協調，塑造著大腦的結構與功能。然而，一旦發育過程出現偏差，就可能引發各種神經發育障礙（NDDs），如自閉癥、多動癥等。據統計，全球約 15 - 20% 的兒童受到 NDDs 的影響，這些疾病嚴重影響患者的認知、行為和社會功能，給家庭和社會帶來沉重負擔。
研究大腦發育的動態變化，對于理解 NDDs 的發病機制以及評估新療法的效果至關重要。但由于人類大腦發育周期漫長，個體之間的表型差異大，使得相關研究困難重重。而嚙齒動物，如小鼠，它們的神經發育在較短時間內就能完成，從妊娠期第 10 天左右開始，到出生后約 90 天（P90）就發育成熟，且與人類大腦發育階段具有可比性，因此成為研究 NDDs 和新療法效果的理想模型。此前，雖然有多種先進的成像技術可用于研究大腦發育，但一直缺乏從出生后早期開始的全面縱向研究。
為了填補這一空白，來自國外的研究人員開展了一項極具意義的研究。研究人員以 129Sv 小鼠為研究對象，在其幼年（P14 - 21）、青少年（P32 - 42）和成年（P87 - 106）三個關鍵發育階段，利用靜息態功能磁共振成像（rs - fMRI）、擴散張量成像（DTI）和 [18F] SynVesT - 1 正電子發射斷層掃描（PET）技術，對小鼠大腦的功能連接（FC）、白質完整性和突觸密度進行了縱向研究。該研究成果發表在《eBioMedicine》上，為大腦發育研究領域帶來了新的突破。
在研究方法上，研究人員選用成年 129Sv 小鼠進行繁殖，實驗共涉及 31 只小鼠，最終 22 只小鼠的完整縱向數據納入分析。在成像過程中，研究人員精心優化麻醉方案，確保實驗順利進行。利用 7T Pharmascan MR 系統和 ParaVision 6.0.1 軟件獲取 MRI 數據，通過特定的掃描序列分別進行 rs - fMRI 和 DTI 掃描。[18F] SynVesT - 1 PET 成像則使用 Siemens Inveon PET/CT 掃描儀，對合成的 [18F] SynVesT - 1 進行動態掃描。數據處理方面，運用 SPM12 軟件、MRtrix3 和 PMOD 3.6 軟件等，分別對不同成像數據進行預處理、分析和建模。統計分析使用 MATLAB 2021a 和 GraphPad Prism（v9.3）軟件，確保研究結果的準確性和可靠性。
在研究結果方面：
- rs - fMRI：通過組獨立成分分析（ICA）和基于感興趣區域（ROI）的 FC 分析發現，幼年小鼠大腦已存在默認模式樣網絡（DMLN），且功能連接性較高。從幼年到青少年階段，整體功能連接性顯著下降；從青少年到成年階段，功能連接性雖無顯著變化，但有輕微上升趨勢。此外，性別對功能連接性無顯著影響。
- DTI：分析白質骨架和灰質 ROI 的 DTI 數據可知，從幼年到成年，白質的各向異性分數（FA）顯著增加，平均擴散率（MD）、軸向擴散率（AD）和徑向擴散率（RD）顯著下降，這表明白質微結構組織不斷改善，髓鞘化程度增加�；屹|區域的 DTI 指標也隨年齡發生顯著變化，且在部分腦區存在性別差異，如幼年時雌性小鼠的 FA 更高，MD 和 RD 更低；青少年時雌性小鼠的 AD 更低。
- [18F] SynVesT - 1 PET 成像：研究表明，從幼年到青少年階段，各腦區的 [18F] SynVesT - 1 分布容積（VT (IDIF)）顯著降低，到成年階段趨于穩定。同時，發現年齡和性別存在交互作用，青少年時期雌性小鼠的 VT (IDIF)顯著高于雄性小鼠。
- 成像模態之間的相關性：從幼年到青少年階段，多數成像指標呈下降趨勢（FA 除外），其中 MD、AD 和 RD 在大多數區域顯著相關；從青少年到成年階段，成像指標變化在不同腦區存在差異，FA 和 FC 值僅在少數 ROI 與 MD、AD 和 / 或 RD 顯著負相關，而區域 [18F]SynVesT - 1 VT (IDIF)與 rs - fMRI 或 DTI 指標無顯著相關性。
在結論和討論部分，該研究通過多模態成像技術，全面揭示了小鼠從幼年到成年大腦功能、分子和微觀結構的神經發育變化。這些變化與人類大腦發育模式相似，表明小鼠模型在研究大腦發育方面具有重要價值。研究還發現，不同成像模態之間的相關性有限，強調了多模態研究的重要性。不過，該研究也存在一定局限性，如發育階段采樣不夠頻繁、結果向人類轉化存在復雜性、網絡劃分受組件數量影響、存在品系差異以及跨發育階段腦區比較困難等。盡管如此，該研究為后續研究奠定了堅實基礎，有助于深入探索大腦發育的奧秘，為 NDDs 的研究和治療提供更有力的支持，有望推動神經發育領域的進一步發展，為改善 NDDs 患者的生活質量帶來新的希望。
