《Early Human Development》：New evidence supporting female protective effect in patients with congenital anomalies and neurodevelopmental disorders
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染色體性別對人類疾病的影響研究不足，尤其在先天性異常和神經發育障礙（NDDs）方面。研究人員分析 1412 例患者，發現女性經染色體微陣列（CMA）獲得基因診斷的可能性更高。這為 “女性保護效應” 提供證據，有助于深入理解疾病性別差異。
在生命的最初階段，人類胚胎僅在染色體核型上存在差異，女性為 46,XX，男性為 46,XY。隨后，性別決定和分化逐步展開，而這一過程與眾多疾病的發生發展有著千絲萬縷的聯系。在心血管、癌癥、自身免疫、神經精神等多種疾病中，性別差異早已被人們察覺，傳統觀點認為性激素是造成這些差異的主要因素。然而，對于先天性異常和神經發育障礙這類起源于早期發育階段的疾病，性別差異的研究卻相對匱乏。盡管先天性異常在男性中更為常見，神經發育障礙患者中男性與女性的比例約為 4.2:1，但在拷貝數變異（Copy Number Variations，CNVs）檢測方面的性別差異卻未得到充分研究。染色體微陣列分析（Chromosomal Microarray Analysis，CMA）作為檢測 CNVs 的標準方法，其在診斷先天性異常和神經發育障礙患者時，診斷率約為 15%，且有證據顯示女性的診斷率略高，但這一現象未得到深入探究和解釋。在此背景下，為了進一步明確先天性異常和神經發育障礙患者中是否存在性別相關的差異，塞爾維亞貝爾格萊德大學醫學院人類遺傳學研究所的研究人員開展了相關研究，其研究成果發表在《Early Human Development》上。該研究對于深入理解疾病的發生機制、制定更精準的診療策略具有重要意義。
研究人員采用的關鍵技術方法主要是染色體微陣列分析（CMA）。研究樣本來自 2018 - 2023 年期間在塞爾維亞貝爾格萊德大學醫學院人類遺傳學研究所單個實驗室接受分子核型分析的 1412 例患者，這些患者由該國及地區的醫療中心轉診而來，研究數據則從患者病歷和內部問卷中收集。
研究結果如下：
- 患者基本信息：1412 例患者中，男性 870 例（61.6%），女性 542 例（38.4%），男女比例為 1.6:1�；颊吣挲g范圍為 0.1 - 41 歲，中位年齡 3.6 歲，兩組相似，且僅 0.5% 的男性和 3.4% 的女性年齡超過 18 歲。最常見的轉診診斷為發育遲緩 / 智力障礙（Developmental Delay/Intellectual Disability，DD/ID）、先天性大或小異常、自閉癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD）和癲癇。
- 診斷差異：盡管男性在研究隊列中占多數，但女性通過分子核型分析獲得基因診斷的可能性顯著更高，診斷率的男女比例為 1.1。進一步分析發現，年齡、每位患者的 CNV 數量或 CNV 大小在兩組之間并無差異，但在表型分布、合并癥的數量和類型，以及特定表型類別中致病性 CNV（csCNVs）的檢測率方面存在顯著差異。
- 特定疾病診斷情況：在先天性心臟病、泌尿生殖系統異常和自閉癥譜系障礙這三類疾病中，女性的診斷率更高。值得注意的是，這三類疾病在人群中均以男性居多，這支持了女性具有更高閾值易感性模型的觀點。同時，研究還發現女性中遺傳物質的缺失更為普遍，尤其是 X 染色體變異。
研究結論表明，在該研究中，女性通過染色體微陣列獲得基因診斷的可能性高于男性。為了達到與女性相似的診斷率，男性通常表現出更復雜的表型。此外，女性中遺傳物質的缺失更為常見，特別是 X 染色體變異。這一系列發現進一步支持了 “女性保護效應” 的存在，這種效應可能依賴于早期發育中不同的劑量敏感性表觀遺傳特征。該研究為理解先天性異常和神經發育障礙患者中的性別差異提供了新的視角，有助于未來更深入地研究疾病的遺傳機制，為精準醫療提供理論依據。同時，研究結果也提示臨床醫生在診斷和治療這些疾病時，應充分考慮性別因素的影響，以便制定更個性化的診療方案。
