《DNA Repair》：Modulation of OGG1 enzymatic activities by small molecules, promising tools and current challenges
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氧化 DNA 損傷與多種疾病相關，堿基切除修復（BER）通路中 OGG1 作用關鍵。研究人員開展靶向 OGG1 小分子調節劑的研究，開發出多種抑制劑和激活劑，為治療癌癥、炎癥和神經疾病帶來希望，但也面臨脫靶效應等挑戰，有助于推動相關疾病治療研究。
在生命的微觀世界里，細胞時刻面臨著各種 “危機”，其中氧化 DNA 損傷就是一個不容小覷的 “敵人”。它源于細胞內部的呼吸、水解等正常生理過程，以及化療、放療等外部因素。這些損傷如果得不到及時修復，就會像隱藏在細胞里的 “定時炸彈”，引發基因突變，推動癌癥發展，還與神經疾病和衰老緊密相關。
為了應對這一難題，堿基切除修復（Base Excision Repair，BER）通路發揮著關鍵作用。在這個通路中，8 - 氧鳥嘌呤糖基化酶 1（OGG1）就像是一位 “勇敢的衛士”，專門識別和切除 8 - 氧 - 7,8 - 二氫 - 2'- 脫氧鳥苷（8-oxoG） ，這是最常見的氧化 DNA 損傷類型，無論是在細胞核還是線粒體的 DNA 中，都有它忙碌的身影。而且，OGG1 的功能還不止于此，它還參與轉錄調控，影響炎癥反應和衰老進程。
在癌癥治療領域，抑制 BER 通路成為了一種頗具潛力的策略，這使得 OGG1 成為了備受關注的靶點。研究發現，抑制 OGG1 能讓癌細胞對化療、放療和聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制劑更加敏感，有望克服癌癥治療中的耐藥難題。同時，OGG1 激活劑則在對抗衰老和神經疾病相關的氧化損傷方面展現出潛力�；诖�，國外研究人員開展了一系列關于靶向 OGG1 的研究，相關成果發表在《DNA Repair》上，為后續的治療研究開辟了新方向。
研究人員在探索靶向 OGG1 的過程中，運用了多種技術方法。在篩選 OGG1 抑制劑時，采用了基于熒光的檢測方法，通過構建含有 8-oxoG 損傷的 DNA 雙鏈，并結合熒光基團和淬滅基團，利用 OGG1 對損傷修復導致的熒光變化，來高通量篩選大量小分子化合物。此外，還運用了表面等離子共振技術，精確測定小分子與 OGG1 的結合情況；利用激光微照射技術，在活細胞中誘導 8-oxoG 損傷，實時觀察 OGG1 的動態變化 。
開發競爭性和非競爭性 OGG1 抑制劑
研究人員通過大規模篩選小分子化合物庫，成功鑒定出多種 OGG1 抑制劑。例如，Lloyd's 團隊篩選 49,840 種分子，得到 214 個潛在化合物，其中 O8 等 13 種先導化合物對 OGG1 活性抑制顯著。O8 并不直接阻止 OGG1 識別底物，而是在酶形成席夫堿過程中抑制其 DNA 糖基化酶和 AP - 裂解酶活性，使酶被困在 DNA 底物上。Kool 團隊篩選 25,975 種分子得到 SU0268，它能特異性結合 OGG1，不影響其他 DNA 修復酶。Helleday 實驗室篩選 17,940 種分子發現 TH5487，其抑制濃度為 342 nM，能延遲 8-oxoG 損傷修復，減少 OGG1 向基因組底物的募集，其衍生物 TH8535 與 OGG1 相互作用更優化，能有效降低癌細胞活力。
OGG1 抑制劑的生物學效應
- 誘導癌細胞死亡：OGG1 抑制劑與 PARP 抑制劑或化療藥物聯合使用，在部分癌細胞中展現出抗癌潛力。但抑制 OGG1 對癌細胞 DNA 損傷和死亡的影響存在爭議。一方面，有研究認為抑制 OGG1 可促進單雙鏈斷裂積累，導致細胞死亡；另一方面，也有研究發現抑制 OGG1 會減少 DNA 斷裂形成，降低 PARP1 激活和細胞死亡，還可能影響 PARP 抑制劑的治療效果。TH5487 雖能抑制癌細胞增殖，但細胞內 8-oxoG 水平未明顯升高，其導致的雙鏈斷裂可能是間接作用，且癌細胞中 OGG1 表達水平會影響抑制劑效果。
- 影響轉錄調控：OGG1 抑制劑在調節轉錄方面作用顯著。大量研究表明，OGG1 參與炎癥基因表達調控，結合在相關基因啟動子區域。TH5487 抑制 OGG1 與 DNA 結合，能降低炎癥基因表達；而 O8 雖阻斷糖基化酶活性，但能激活轉錄，說明 OGG1 的存在而非其酶活性對基因表達調控更關鍵。此外，8-oxoG 在基因組中的分布和功能受多種因素影響，其與轉錄因子的招募及基因表達的關系復雜，且 OGG1 與染色質的相互作用、與其他修復通路的串擾也會影響轉錄調控 。
OGG1 抑制劑的脫靶效應
- 抑制外排泵：TH5487 和 SU0268 這兩種 OGG1 抑制劑會增加細胞內熒光染料積累，類似外排泵抑制劑維拉帕米的作用。體外實驗證實，它們能直接抑制 ABCB1/MDR1、ABCC1/MRP1 和 ABCG2/BCRP 等外排泵蛋白，這可能影響之前關于它們與 PARP 抑制劑或化療藥物協同作用的研究結果，因為藥物在細胞內濃度升高可能是外排泵抑制所致，而非單純的 DNA 損傷增加。
- 影響微管網絡：SU0268 還存在另一種脫靶效應，它會阻礙有絲分裂進程，使細胞周期停滯在有絲分裂期，類似諾考達唑和 TH588 的作用，且該效應與 OGG1 無關。
開發雙重抑制劑有效靶向 GO 系統
研究人員開發出同時靶向 OGG1 和 MutT 同源物 1（MTH1）的雙重抑制劑 SU0383 。MTH1 能水解氧化的 dNTP，與 OGG1、MUTYH 共同構成 GO 系統，維持基因組穩定性。SU0383 比 SU0268 更能使細胞對氧化應激敏感，但在 MTH1 缺陷的肺癌腺癌細胞中，同時抑制 OGG1 和 MTH1 的效果不佳，這表明聯合抑制這兩種酶的腫瘤抑制作用還需進一步研究。此外，沉默 MUTYH 表達能影響胰腺癌細胞增殖和化療敏感性，阻斷 OGG1 和 MUTYH 在端粒處對 8-oxoG 的處理，雖能使細胞逃避端粒介導的衰老，但可能引發基因組不穩定和細胞轉化 。
開發和潛在治療用途的 OGG1 激活劑
研究人員利用熒光報告系統發現多種 OGG1 激活劑。例如，Bohr 團隊鑒定出的化合物中，多數能降低 8-oxoG 誘導水平。Helleday 實驗室重新合成并命名為 TH10785 的化合物，能與 OGG1 催化位點的氨基酸相互作用，增強其 β- 裂解酶活性并賦予新的 β,δ- 裂解酶活性，促進 OGG1 向損傷位點募集，加快 DNA 損傷修復。其改進化合物 TH12117 只增強 β- 裂解酶活性，通過調節特定酶活性為治療開辟新策略。OGG1 激活劑還能保護線粒體功能，減少線粒體 DNA 氧化損傷，穩定線粒體膜電位。但氧化線粒體 DNA 在細胞應激中的作用復雜，其與核 DNA 修復、先天免疫的關系以及 OGG1 激活劑對這些過程的影響仍有待進一步研究，且線粒體中 OGG1 的作用機制也存在爭議。
研究人員在靶向 OGG1 的小分子調節劑研究方面取得了重要進展，開發出多種抑制劑和激活劑，對它們的生物學效應、作用機制有了更深入的了解。然而，目前的研究也面臨著諸多挑戰，如抑制劑的脫靶效應、在血液中的穩定性問題等。盡管如此，這些研究成果為癌癥、炎癥和神經疾病等的治療提供了新的思路和潛在靶點。未來，通過進一步優化小分子調節劑的設計，深入研究其作用機制，有望克服現有問題，開發出更安全、有效的治療藥物，為相關疾病的治療帶來新的突破。
