《Nature Communications》：Top-down modulation of sensory processing and mismatch in the mouse posterior parietal cortex
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在大腦研究中，感覺反饋錯配和預測形成機制不明。研究人員以清醒頭固定小鼠為對象，開展聽覺 - 觸覺刺激序列相關研究。結果發現后頂葉皮層（PPC）神經元能報告刺激序列錯配及預期，M2 可調節 PPC 感覺處理。這為理解大腦預測機制提供依據。
大腦是人體最神秘的器官之一，它時刻處理著各種感覺信息，幫助我們感知世界。在這個過程中，大腦會將接收到的感覺反饋刺激與對外部世界的內部預測進行比較，一旦出現偏差，就會產生錯配反應，進而更新預期。然而，感覺反饋錯配和預測形成背后的機制一直是個謎。為了揭開這一謎團，來自瑞士伯爾尼大學的研究人員 Constanze Raltschev、Sergej Kasavica 等人開展了深入研究，相關成果發表在《Nature Communications》上。
大腦通過預測感覺反饋來適應環境變化，這一過程至關重要。例如，我們看到閃電后會預期雷聲的出現，如果沒有聽到雷聲，就會產生驚訝的感覺，這就是預測和實際感覺輸入之間的錯配。此前，雖然在一些腦區發現了感覺反饋錯配反應，但對于如何從感覺序列中形成學習關聯，以及這種關聯如何影響感覺處理和錯配反應的產生，我們知之甚少。
研究人員以清醒頭固定的小鼠為實驗對象，構建了一種聽覺 - 觸覺刺激序列，即通過揚聲器發出聲音，隨后用磁線圈使小鼠的胡須產生觸覺刺激，讓聲音能夠預測即將到來的胡須刺激。在實驗過程中，他們通過改變胡須刺激的強度或省略刺激來引入錯配，并利用體內雙光子鈣成像技術，以單細胞分辨率記錄 PPC 第 2/3 層神經元的活動。
研究人員首先創建了感覺刺激序列并觀察小鼠的反應。他們依次進行了 “聲音”“胡須”“配對”“交錯” 等實驗環節。在 “聲音” 環節，給小鼠呈現不同強度的聲音；“胡須” 環節，只給予胡須刺激；“配對” 環節，讓聲音和胡須刺激相繼出現；“交錯” 環節，則隨機省略 20% 的胡須刺激，形成錯配試驗。結果發現，PPC 神經元能對刺激序列中的錯配做出反應，而且這種錯配反應在首次錯配試驗中就已出現，并且隨時間保持穩定。同時，他們還發現錯配反應神經元是新招募的細胞群體，并非簡單的聲音偏移反應神經元。
研究人員猜測，在預測聲音窗口中，平均ΔF/F的預刺激增加可能代表著期望的神經關聯。為此，他們進行了額外實驗。在實驗中，先進行一個交錯實驗，聲音后立即給予胡須刺激；接著進行第二個交錯實驗，在聲音和胡須刺激之間引入 1 秒延遲。結果發現，在交錯匹配試驗中，有延遲時預刺激反應會延長和增強，同時刺激后胡須反應會減少；而在錯配試驗中，預刺激反應與無延遲時相當。這表明交錯匹配反應神經元中的預刺激反應可能是 PPC 中自上而下驅動的期望神經關聯。
除了省略胡須刺激，研究人員還想探究 PPC 是否能報告刺激強度的錯配。于是他們設計了不同類型的交錯實驗，分別設置減少和增加胡須刺激強度的錯配試驗。結果顯示，PPC 能夠有效報告刺激強度在兩個方向上的錯配，而且錯配反應大于相應的交錯匹配反應。并且，不同類型的錯配反應由不同的神經元群體編碼，這表明存在明顯的負向和正向錯配神經元。
后頂葉皮層（PPC）與二級運動皮層（M2）等高級皮層區域有緊密連接，M2 可能是驅動預刺激反應的自上而下反饋的來源。為驗證這一猜想，研究人員在投射到 PPC 的 M2 神經元中表達抑制性 DREADD hM4Di，通過腹腔注射氯氮平 - N - 氧化物（CNO）抑制這些神經元的活動。結果發現，抑制 M2 反饋會減少參與報告錯配的神經元數量，同時抑制群體錯配反應和對預測聲音的反應，但對單個神經元錯配反應的大小沒有影響。這說明 M2 可以調節 PPC 的感覺處理，對自上而下的預測和錯配反應有重要貢獻。
在這項研究中，研究人員主要運用了以下關鍵技術方法：一是雙光子鈣成像技術，用于記錄 PPC 第 2/3 層神經元的活動；二是使用 DREADD 技術，通過表達抑制性 DREADD hM4Di 來抑制 M2 神經元的活動；三是利用內在光學信號（IOS）成像技術，定位 PPC 區域。
綜合上述研究結果，研究人員得出結論：PPC 能夠動態地表示感覺序列，其中不同類型的神經元負責報告不同的感覺刺激和錯配情況。M2 對 PPC 的感覺處理起到重要的調節作用，它可以驅動不同神經元群體的預刺激反應，從而影響大腦對感覺刺激的預測和錯配反應。這一研究成果為我們理解大腦如何處理感覺信息、形成預測以及對偏差做出反應提供了新的視角，有助于深入探索大腦的預測處理機制，在神經科學領域具有重要意義。未來，研究人員可以進一步探究其他腦區在這一過程中的作用，以及這些機制在不同行為和生理狀態下的變化，為揭示大腦的奧秘提供更多線索。
