阿爾茨海默�。ˋD）作為最常見的神經退行性疾病，其治療面臨兩大困境：一是現有靶向β淀粉樣蛋白（Aβ）的藥物僅能延緩早期認知衰退，無法阻斷疾病進展；二是缺乏能夠精準反映疾病進程的生物標志物。更棘手的是，AD的發病機制復雜多樣，涉及表觀遺傳失調、蛋白質翻譯異常和突觸功能障礙等多重因素。近年來，組蛋白甲基轉移酶G9a（EHMT2）在AD中的異常激活現象引起了學界關注，但其具體作用機制尚不明確。

為破解這一難題，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校、西奈山伊坎醫學院等機構的研究團隊開展了一項跨學科研究。他們發現G9a在AD中通過非經典途徑調控m⁶A（N6-甲基腺苷）依賴的蛋白質翻譯過程，進而開發出高效腦滲透性抑制劑MS1262。該化合物在三種AD小鼠模型（5xFAD、APPNLGF KI和3xTg）中不僅能逆轉認知和情感障礙，還能改善Aβ和tau病理特征。這項突破性成果發表于《Nature Communications》，為AD治療提供了全新干預策略。

研究團隊采用多組學聯用技術體系：通過染色質活性化學蛋白質組學（ChaC-MS）鑒定G9a相互作用蛋白；利用m⁶A RNA免疫沉淀測序（MeRIP-seq）分析轉錄組修飾；采用串聯質量標簽（TMT）定量蛋白質組/磷酸化蛋白質組技術檢測海馬組織變化；結合行為學測試和電生理記錄評估認知功能改善。人源樣本包括AD患者來源的腦類器官和AddneuroMed隊列的血液轉錄組數據。

Constitutively active G9a regulates a translation mechanism of AD pathogenesis
研究發現AD小鼠海馬和患者來源類器官中，G9a與m⁶A修飾復合物（METTL3、HNRNPA2B1等）相互作用顯著增強。生物信息學分析顯示，65個保守的G9a互作蛋白主要參與RNA加工、翻譯起始等過程，提示G9a通過非表觀遺傳機制調控AD相關蛋白翻譯。

MS1262 is a highly potent, selective, brain-penetrant inhibitor of G9a and GLP
新型喹啉類化合物MS1262對G9a/GLP的抑制活性（IC₅₀分別為19 nM和6 nM）較前代抑制劑提高20倍以上。藥代動力學顯示其腦血漿比達0.73，且對21種其他甲基轉移酶無顯著抑制。

MS1262 inhibition of G9a activity rescues AD-related deficits in behavior and synaptic function
在三種AD模型中，MS1262治療6周后：空間記憶（新位置識別測試辨別率提升3倍）、焦慮樣行為（高架十字迷宮開放臂停留時間增加2倍）和抑郁樣行為（強迫游泳不動時間減少50%）均恢復至野生型水平。電生理記錄顯示，MS1262使齒狀回顆粒細胞自發性興奮性突觸后電流（sEPSC）頻率提高80%，并完全恢復CA1區長時程增強（LTP）。

G9a activity regulates translational machinery, including m⁶A-mediated translation, to contribute to AD-related protein networks
多組學分析揭示：MS1262逆轉AD小鼠海馬中9764個差異表達蛋白/磷酸化位點，其中47%來源于m⁶A標記的轉錄本。關鍵變化包括：m⁶A寫入酶METTL3表達下調、擦除酶FTO上調，以及突觸支架蛋白SHANK3^S685磷酸化水平降低。

MS1262 reversed multiple AD-specific brain pathological processes
與AD患者數據比對發現：148個MS1262調控蛋白與Aβ_6-28水平顯著相關（|r|>0.3），包括突觸蛋白NPTXR和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）。15個蛋白共表達模塊（如M42基質體模塊）僅在蛋白水平異常，證實G9a主要調控翻譯而非轉錄過程。

這項研究首次闡明G9a通過m⁶A翻譯調控網絡驅動AD蛋白病理的分子機制。MS1262作為首個能同時改善AD認知癥狀（記憶障礙）和非認知癥狀（焦慮抑郁）的腦滲透性抑制劑，其多重作用機制體現在：① 直接抑制G9a與METTL3復合物的結合；② 逆轉tau微管結合域肽段異常磷酸化；③ 重建鈣信號/CREB通路等突觸可塑性相關網絡。研究還發現18種與患者病理相關的蛋白標志物（如SMOC1、ADCYAP1）可作為治療響應的預測指標，為AD精準醫療奠定基礎。

該成果的臨床轉化潛力顯著：MS1262已在小鼠實驗中顯示良好安全性，其廣譜作用特點有望克服現有Aβ單靶點藥物的局限性。更重要的是，研究建立的"靶點-通路-生物標志物"多維評價體系，為復雜神經退行性疾病的機制研究和藥物開發提供了新范式。