《Cell Research》：Neural crossroads of pancreatic cancer: how nociceptors drive tumor progression and immune evasion
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胰腺癌（PDAC）致死率高且對常規治療耐藥，其顯著的神經病變影響患者預后。研究人員探究傷害感受器神經元在 PDAC 中的作用，發現它可促進腫瘤進展和免疫逃逸。這為胰腺癌治療和疼痛管理開辟新途徑，有望改善患者生存。
在癌癥的 “戰場” 上，胰腺癌堪稱最為兇悍的 “敵人” 之一。胰腺癌，全稱胰腺導管腺癌（PDAC），因其侵襲性強、對傳統治療手段耐藥，在胃腸道惡性腫瘤中致死率名列前茅。它還有一個獨特的 “幫兇”—— 顯著的神經病變，表現為神經增生、肥大以及神經周圍浸潤，不僅讓患者承受劇痛，還增加了腫瘤轉移的風險，嚴重縮短患者的生存時間。
以往，人們對自主神經（交感和副交感神經）在腫瘤生長中的作用研究較多，然而傷害感受器神經元在腫瘤進程中的角色卻鮮有人問津。盡管傷害感受器神經元在感染和自身免疫疾病中的免疫調節作用已被熟知，但它對腫瘤進展的影響才剛剛進入科學家的視野。
為了揭開傷害感受器神經元與胰腺癌之間的神秘面紗，來自德國慕尼黑工業大學附屬醫院外科等機構的研究人員展開了深入研究。他們的研究成果發表在《Cell Research》上，為胰腺癌的治療和免疫調控帶來了新的曙光。
研究人員主要運用了動物模型實驗和細胞實驗技術。在動物模型方面，構建了多種 PDAC 小鼠模型，通過這些模型觀察傷害感受器神經元相關干預措施對腫瘤生長、免疫細胞功能等指標的影響。細胞實驗則聚焦于傷害感受器神經元、癌癥相關成纖維細胞（CAFs）和自然殺傷細胞（NK 細胞）之間的相互作用機制研究。
傷害感受器神經元與 CAFs 的雙向通信
研究發現，傷害感受器神經元與 CAFs 之間存在雙向通信，它們通過降鈣素基因相關肽（CGRP）和神經生長因子（NGF）信號通路相互作用。這種相互作用使得 CAFs 中白細胞介素 - 15 的表達下調，進而阻礙了 NK 細胞的浸潤，削弱了 NK 細胞的細胞毒性功能。NK 細胞作為先天免疫的重要防線，負責識別和清除惡性細胞，其功能受損無疑為腫瘤細胞的增殖提供了可乘之機。研究人員通過細胞實驗和小鼠模型實驗，深入分析了相關信號通路和細胞因子表達變化，明確了這一神經驅動的 NK 細胞抑制新機制，揭示了腫瘤免疫逃逸的新調控層面。
靶向傷害感受器神經元的治療潛力
實驗表明，使用樹脂 iferatoxin（一種針對瞬時受體電位香草酸亞型 1（TRPV1）的高親和力配體）消融傷害感受器神經元，能夠恢復 NK 細胞的功能。在多種 PDAC 小鼠模型中，不僅腫瘤負擔顯著減輕，疼痛得到緩解，小鼠的生存率也有所提高。這一結果與之前對黑色素瘤的研究相呼應，在黑色素瘤研究中，消融 TRPV1+神經元同樣增強了抗腫瘤免疫力，抑制了腫瘤生長，延長了小鼠生存期，主要是消除了 CGRP 對 CD8+細胞毒性 T 細胞的免疫抑制作用 。這一系列研究結果為將靶向傷害感受神經回路作為一種新型癌癥治療策略提供了有力依據。
研究意義與展望
這項研究意義重大。在癌癥治療方面，胰腺癌對免疫療法的耐藥性是治療的一大難題，而該研究發現傷害感受器神經元是胰腺癌免疫抑制的關鍵調節因子，這為治療干預開辟了新的途徑。一些已在臨床用于治療偏頭痛和神經性疼痛的調節 CGRP 或 NGF 信號的藥物，有望被重新用于胰腺癌治療，既能緩解癌癥疼痛，又能增強抗腫瘤免疫力。
不過，該研究也存在一定局限性。目前大部分實驗結果基于小鼠模型，雖然有部分人類 PDAC 患者的相關數據支持結論，但在臨床環境中靶向傷害感受器神經元與 CAFs 的相互作用能否取得同樣的治療效果仍不確定。此外，全身消融傷害感受器神經元可能會帶來多種副作用，因為這些神經元在疼痛感知、腸道蠕動等生理功能中發揮著重要作用。
總體而言，這項研究揭示了傷害感受器神經元在胰腺癌進展和免疫調節中的重要作用，打破了以往人們對腫瘤研究僅聚焦于癌細胞自身基因突變和信號失調的局限，讓人們認識到腫瘤與神經系統、免疫系統之間存在著復雜的相互作用。未來，還需要進一步優化靶向神經調節方法，尤其是與免疫療法聯合使用，為攻克胰腺癌這一難治性疾病探索新的治療策略。
