《Translational Psychiatry》：Transcriptional evidence of reduced BDNF trophic capacity in the post-mortem human midbrain of schizophrenia cases with high inflammation
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精神分裂癥患者中腦炎癥與神經元營養支持或有關聯。研究人員聚焦于此，對患者中腦進行研究，發現 BDNF、TrkBTK+和 NURR1 等轉錄水平降低，且炎癥高時更明顯。這為探究精神分裂癥發病機制提供了新視角。
在精神分裂癥的研究領域，一直存在諸多謎題困擾著科學界。人們知道，精神分裂癥患者的一些癥狀與大腦中多巴胺的異常分泌密切相關。過多的多巴胺不僅會使大腦的能量消耗增加，還可能引發氧化應激反應，進而導致神經炎癥的出現。而大腦中有一種名為腦源性神經營養因子（BDNF）的物質，它對于多巴胺神經元的正常發育、成熟以及存活起著至關重要的作用。BDNF 就像是神經元的 “營養劑”，能幫助神經元保持健康。然而，在精神分裂癥患者中，BDNF 和其受體原肌球蛋白激酶 B 受體（TrkB）在多個腦區都出現了減少的情況。這不禁讓人疑惑，在富含多巴胺神經元的中腦區域，是否也存在類似的現象呢？同時，轉錄因子核受體相關蛋白 1（NURR1）對 BDNF 的表達有調節作用，它在精神分裂癥患者的中腦中又會有怎樣的變化呢？另外，截斷形式的 TrkB
TK-受體和凋亡相關的 p75 受體在這一過程中又扮演著什么角色呢？為了解開這些謎團，來自澳大利亞新南威爾士大學等機構的研究人員展開了深入研究。他們的研究成果發表在《Translational Psychiatry》上，為我們理解精神分裂癥的發病機制帶來了新的曙光。
研究人員在這項研究中主要運用了以下幾種關鍵技術方法：一是收集了來自澳大利亞新南威爾士州腦組織資源中心（TRC）和美國斯坦利醫學研究所（SMRI）的人體中腦尸檢組織樣本，并依據炎癥相關轉錄本水平將樣本分為不同炎癥亞組；二是使用了實時定量聚合酶鏈反應（RT-qPCR）技術，來測定相關基因的 mRNA 水平；三是進行了單細胞核 RNA 測序（snRNAseq），以此確定基因在不同細胞類型中的表達情況；四是通過免疫組化技術，明確 p75 受體蛋白的定位。
研究結果主要包含以下幾個方面：
- 基因表達變化：通過對人體中腦樣本的研究發現，與對照組相比，精神分裂癥患者中腦的 BDNFIV、NURR1 和 TrkBTK+基因表達分別降低了 18%、14.9% 和 18.5%，而 TrkBTK-和 p75 的 mRNA 水平則分別增加了 18.6% 和 34.7%。這表明在精神分裂癥患者的中腦，神經營養支持相關的基因表達出現了明顯異常12。
- 炎癥對基因表達的影響：進一步分析發現，炎癥亞組對這些基因表達的影響顯著。在高炎癥的精神分裂癥患者中，BDNFIV、NURR1 和 TrkBTK+的 mRNA 水平下降幅度更大，而 TrkBTK-和 p75 的 mRNA 水平上升更為明顯。這說明神經炎癥會加劇精神分裂癥中腦神經營養支持相關基因表達的改變34。
- 細胞類型特異性表達：利用 snRNAseq 技術分析發現，BDNF mRNA 主要定位于神經元，偶爾在一些星形膠質細胞亞型中也有表達；Pan-TrkB mRNA 在多種細胞類型中都有表達，包括神經元和星形膠質細胞等；而 p75 受體的基因表達則主要局限于少突膠質細胞。免疫組化結果也證實了 p75 受體蛋白主要定位于少突膠質細胞56。
- 抗精神病藥物的影響：研究人員給健康成年大鼠長期使用典型和非典型抗精神病藥物 7 個月后發現，這些藥物并沒有改變 BDNFIV、NURR1、TrkBTK+、TrkBTK-或 p75 的 mRNA 水平。這表明精神分裂癥患者中腦的這些轉錄變化不太可能是長期抗精神病藥物治療的直接結果7。
在研究結論和討論部分，研究人員指出，這是首次發現精神分裂癥中腦存在反映神經營養支持減少的轉錄變化，且這些變化在神經炎癥存在時更為顯著。BDNF 和 TrkBTK+基因表達的降低，以及 NURR1 mRNA 的減少，都可能影響多巴胺神經元的健康和維持。而 TrkBTK-和 p75 受體 mRNA 的增加，雖然可能不會直接影響中腦多巴胺神經元細胞膜上的 BDNF 信號傳導，但可能會間接產生影響。此外，p75 受體在少突膠質細胞中的上調，可能與精神分裂癥的白質病變有關。這項研究為理解精神分裂癥的發病機制提供了重要依據，有助于開發新的治療策略，以保護中腦多巴胺神經元的完整性，改善患者的潛在功能缺陷。
