《Nature Human Behaviour》：Genome-wide association meta-analysis of age at onset of walking in over 70,000 infants of European ancestry
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在兒童成長過程中，行走起始年齡（AOW）是重要的發育里程碑，卻存在高變異性且成因不明。研究人員開展 AOW 的全基因組關聯研究（GWAS）薈萃分析，發現 11 個相關基因位點，明確其遺傳特性及與多種表型的關聯。這為理解神經發育提供依據，助力精準干預。
在嬰幼兒的成長旅程中，學會走路是一個備受矚目的重要時刻，它不僅標志著孩子運動能力的重大進步，也是大腦和行為發展的關鍵指標。在臨床和公共衛生篩查領域，孩子開始獨立行走的年齡（Age at onset of walking，AOW）是評估其發育狀況的重要依據，比如英國和美國的相關指南都將 18 個月還不能獨立行走作為轉診兒科醫生進一步評估的標準。然而，AOW 在不同孩子之間存在著較大的差異，多數嬰兒在 8 到 18 個月開始獨立行走，這種差異背后的原因卻一直迷霧重重。以往的研究雖然知道 AOW 受多種因素影響，像身體維度、出生年份、胎齡、神經成熟度、練習機會、文化背景和營養等，但對于其潛在的因果影響以及這些影響與孩子后期健康、神經發育和認知結果的關聯，科學界知之甚少。而且，晚走路的孩子可能是正常變異的極端表現，也可能與臨床病癥有關，這使得對 AOW 的深入研究變得尤為迫切。
為了揭開 AOW 的神秘面紗，來自多個國外研究機構的研究人員攜手合作，開展了一項針對 AOW 的全基因組關聯研究（Genome - Wide Association Study，GWAS）薈萃分析。他們從四個歐洲血統隊列中收集了 70,560 名兒童的數據，旨在深入探究 AOW 的遺傳奧秘。研究成果發表在《Nature Human Behaviour》雜志上，為我們理解 AOW 的遺傳機制和神經發育關聯提供了重要線索。
在這項研究中，研究人員運用了多種關鍵技術方法。首先是樣本收集，他們從挪威母嬰隊列研究（MoBa，N=58,302）、荷蘭雙胞胎登記處（NTR，N=6,251）、荷蘭北部的生命線多代前瞻性基于人群的出生隊列研究（Lifelines，N=3,415 ）以及英國醫學研究委員會國家健康與發展研究（NSHD，N=2,592）這四個隊列中獲取數據。接著進行基因分型、插補和質量控制，按照標準流程排除不符合要求的樣本和單核苷酸多態性（Single - Nucleotide Polymorphism，SNP）。然后利用 GCTA、PLINK 等軟件進行全基因組關聯分析和薈萃分析，還通過精細定位、功能注釋、共定位分析、LD 評分回歸等方法深入挖掘數據背后的遺傳信息 。
下面來看看具體的研究結果：
- 與行走起始年齡相關的基因組位點：研究人員通過 GWAS 薈萃分析，確定了 2,525 個全基因組顯著的 SNP，其中 11 個為獨立位點。最顯著的 SNP 位于 12 號染色體（rs7956202，靠近 HECTD4），第二顯著的位于 16 號染色體（rs16952251，靠近 RBL2）。這些位點的發現為后續研究提供了關鍵靶點。
- 行走起始年齡的常見遺傳結構：利用 LD 評分回歸（LD score regression，LDSC）估計，AOW 的基于 SNP 的遺傳力（hSNP2 ）為 24.13%（95% 置信區間為 21.86 - 26.40），且男性和女性之間的遺傳相關性高達 0.99 。同時，研究發現不同隊列間無顯著異質性。
- 相關位點和基因的生物學注釋：對顯著 SNP 注釋的優先基因分析顯示，這些基因在大腦等多個組織中差異表達，并且在神經發生和神經元生成途徑中富集。MAGMA 基因 - 基于測試還確定了 50 個與 AOW 相關的基因，其中部分基因與智力障礙和自閉癥有關。此外，AOW 相關基因的表達在受孕后 19 - 24 周顯著富集，且在大腦小腦半球和小腦等區域表達富集。
- 與大腦基因表達的共定位：研究發現 16 號染色體上 RBL2 基因附近的位點與 AOW 和該基因在大腦中的表達存在共定位現象。在 17 號染色體的基因組位點 6 上，也發現了與 AOW 相關的 SNP 和多個基因表達的共定位。
- 多基因評分分析：多基因評分（Polygenic Score，PGS）分析表明，PGS 在不同隊列中與 AOW 顯著相關，且通過兄弟姐妹對分析證實遺傳信號未受間接遺傳效應的顯著影響。
- 與其他性狀的遺傳相關性：AOW 與兒童和成人的身體質量指數（BMI）呈負遺傳相關，與注意力缺陷多動障礙（ADHD）呈負遺傳相關，與認知表型（如教育程度和認知表現）和皮質折疊指數呈正遺傳相關。進一步分析發現，AOW 與 ADHD 的遺傳相關性在控制教育程度的遺傳影響后仍然顯著。
- 多基因評分與出生時大腦測量的關聯：在對 264 名足月出生嬰兒的探索性分析中，發現 AOW 的 PGS 與新生兒大腦中多個區域的體積和大腦半球的卷曲指數呈正相關，且與 18 個月大嬰兒的貝利粗大運動評分呈負相關。
綜合研究結果和討論部分，這項研究具有重大意義。它首次明確了 AOW 是一種可遺傳的多基因性狀，發現的 11 個獨立基因組位點為揭示 AOW 的生物學機制提供了關鍵線索。研究還表明 AOW 與多種后期健康、教育和行為結果存在遺傳關聯，這意味著通過對 AOW 遺傳因素的研究，可能有助于預測和早期識別與 AOW 相關的臨床病癥，為精準干預提供科學依據。此外，研究結果還提示早期行走可能也是一個有用的指標，或許能為預測 ADHD 或學習困難提供早期信息。不過，研究也存在一定的局限性，如僅納入了西歐隊列，未來需要在更廣泛的人群中開展研究，進一步明確遺傳相關性在基因組中的變化情況。但總體而言，該研究為我們理解嬰幼兒神經發育的遺傳基礎打開了新的窗口，為后續研究和臨床實踐提供了重要的參考。
