髓母細胞瘤(Medulloblastoma)是兒童最常見的惡性腦腫瘤，其中Group 3/4亞型因治療抵抗和預后差備受關注。盡管近年來在疾病生物學理解方面取得進展，但關于腫瘤起始和驅動機制仍存在關鍵謎團：究竟是癌基因(MYC/MYCN)擴增還是大規模染色體異常主導了腫瘤發生？這個問題的解答對開發針對性治療策略至關重要。

由德國癌癥研究中心(DKFZ)等機構組成的國際團隊在《Nature》發表了突破性研究成果。研究人員整合單細胞RNA測序(snRNA-seq)、單細胞ATAC測序(snATAC-seq)、空間轉錄組學和全基因組測序(WGS)技術，對16例原發和4例復發Group 3/4髓母細胞瘤進行多組學分析。通過開發新的生物信息學流程，他們系統解析了腫瘤進化過程中遺傳事件的時空動態。

研究首先通過單細胞CNV分析揭示，在MYCN擴增腫瘤中均存在兩個明顯亞克�。簲y帶MYCN擴增的C1克隆和不攜帶的C2克隆。系統發育樹重建顯示，8號染色體缺失、7號或17q染色體獲得等大規模CNV存在于假定的創始克隆(CO)中，而MYCN擴增是后續獲得的。類似地，在MYC擴增腫瘤中，10號染色體缺失和17q獲得是早期事件，MYC擴增呈現亞克隆分布。這些發現顛覆了傳統認為癌基因驅動腫瘤起始的觀點。

通過整合單細胞轉錄組和表觀組數據，研究人員發現MYC/MYCN擴增亞克隆特異性富集祖細胞樣活性特征，且癌基因表達隨分化程度增加而降低。特別值得注意的是，非MYC/MYCN亞克隆更富集單極刷細胞(UBC)祖細胞特征基因——這是Group 3/4髓母細胞瘤的細胞起源�？臻g轉錄組進一步顯示，這些亞克隆在腫瘤組織中呈現"散在分布"和"區域隔離"兩種空間模式。

研究人員創新性地利用群體遺傳學模型，通過分析體細胞單核苷酸變異(SNV)密度推斷了腫瘤發生時間。結果顯示，約24%的病例在妊娠首三月就已發生首次致癌事件，而腫瘤生長起始多在出生后第一年。這種長潛伏期與UBC祖細胞的發育生物學特征高度吻合。

在復發機制方面，研究發現一個特殊病例(MB272)同時存在空間隔離的MYC和MYCN擴增亞克隆——這在傳統認知中是互斥事件。更重要的是，所有復發樣本中都觀察到MYC擴增亞克隆成為優勢克隆，這解釋了為何攜帶MYC亞克隆的患者預后更差。

該研究確立了大規模CNV作為Group 3/4髓母細胞瘤起始事件的核心地位，而癌基因畸變主要在進展階段發揮作用。這一發現對臨床實踐具有重要啟示：當前基于FISH的MYC/MYCN擴增檢測可能遺漏微小但具有復發潛力的亞克隆。研究提出的單細胞分析框架為兒科腫瘤的精準診斷開辟了新途徑，其揭示的腫瘤進化規律也可能適用于其他實體瘤。

在討論部分，作者指出該研究與神經母細胞瘤的發現存在有趣平行性——兩者都顯示CNV是早期事件。這種跨腫瘤類型的相似性暗示染色體不穩定性可能是兒童腫瘤發生的共同通路。研究也存在一定局限，如對UBC祖細胞增殖動力學的假設可能過度簡化，未來需要更精細的發育生物學模型來完善時間估算。

這項工作的真正突破在于將單細胞分辨率與時空維度相結合，首次完整描繪了髓母細胞瘤從起始到進展的進化全景。正如研究者所言："我們的發現重新定義了癌基因在髓母細胞瘤中的作用——它們更像是腫瘤進展的加速器，而非啟動引擎。"這一認知轉變將為開發針對不同進化階段的差異化治療策略奠定基礎。