《Experimental & Molecular Medicine》：Quantitative dynamics of neural uncertainty in sensory processing and decision-making during discriminative learning
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在神經科學研究中，不確定性在感覺處理至關重要，但缺乏定量研究。研究人員以初級體感皮層前肢區（fS1）為對象，開展振動頻率辨別任務研究。結果表明 fS1 神經表征編碼多種不確定性，且隨學習動態變化。該研究為理解大腦決策機制提供新視角。
在復雜多變的世界里，我們的大腦時刻都在處理著各種不確定的信息。想象一下，你走在大街上，周圍的聲音、光線、觸感等各種感覺信息不斷涌入大腦，而大腦需要在這些充滿噪聲和不確定性的信息中做出判斷和決策。例如，聽到汽車的喇叭聲，大腦要迅速判斷聲音的來源和危險程度，從而決定是否需要躲避。在這個過程中，不確定性起著關鍵作用。然而，以往的神經科學研究在對大腦中不確定性的定量研究方面存在不足，大多采用相關性或代碼驅動的方法，這些方法往往受到諸多限制，難以全面、準確地分析神經不確定性。
為了填補這一空白，首爾國立大學醫學院的 Soonho Shin、Sang Jeong Kim 等研究人員開展了一項極具創新性的研究。他們以初級體感皮層前肢區（fS1）為研究對象，利用深度學習方法，對小鼠在振動頻率辨別任務中的神經活動不確定性進行量化研究。該研究成果發表在《Experimental & Molecular Medicine》雜志上，為我們理解大腦在感覺處理和決策學習過程中的神經機制提供了全新的視角。
研究人員主要運用了以下幾種關鍵技術方法：
- 行為實驗：對 15 只 8 - 16 周齡的轉基因小鼠進行一系列行為訓練，包括習慣化訓練、振動適應訓練等，使其適應實驗環境和任務要求。之后進行振動頻率辨別任務，通過記錄小鼠對不同頻率振動刺激的舔舐反應，評估其行為表現。
- 雙光子（2P）鈣成像技術：在小鼠 6 - 7 周齡時進行手術，在其 fS1 區域植入定制裝置，用于后續的鈣成像實驗。實驗中，使用 2P 顯微鏡對 fS1 層 2/3 的錐體細胞進行成像，記錄神經元對振動刺激的鈣信號變化，以此反映神經元的活動情況。
- 深度學習模型（Transformer 模型）：開發了一種改進的 Transformer 模型 ——neuron transformer，用于處理可變長度的神經活動序列數據。該模型無需位置編碼，能夠有效學習神經群體模式，從而解碼刺激和反應信息，并通過蒙特卡羅隨機失活（MCD）技術量化神經不確定性。
下面來詳細看看研究結果：
- 小鼠學習成果顯著：經過 8 天的訓練，小鼠在振動頻率辨別任務中的正確反應率達到 97.4%。訓練初期，小鼠的預運動（premovement）明顯減少，反應時間也逐漸縮短。通過分析小鼠對不同刺激的反應，繪制出心理物理學曲線（psychometric curve），發現小鼠在面對 240Hz - 360Hz，尤其是 280Hz - 320Hz 的振動刺激時，決策難度較大，不確定性較高。
- fS1 層神經元功能動態變化：在任務過程中，fS1 層 2/3 的錐體細胞表現出不同的熒光模式。對 “go”（600Hz）刺激有反應的神經元，部分只在 “hit” 情況下有反應，部分在 “hit” 和 “miss” 情況下均有反應；舔舐誘導的神經元在錯誤警報（false alarm，FA）和意外獎勵（unexpected reward，UR）時活動增加。隨著學習的進行，“go” 神經元和舔舐神經元在所有觀察到的神經元中的比例顯著增加。
- 刺激和反應解碼有效：利用 neuron transformer 模型對 fS1 的神經群體活動進行分析，發現該模型能夠有效解碼刺激（200Hz 與 600Hz）和反應（舔舐與不舔舐）信息。隨著學習的推進，模型對刺激和反應的解碼能力不斷提高，且能夠區分不同類型的反應，排除了簡單的刺激 - 反應混淆因素。
- 神經不確定性量化及變化規律：通過在模型中應用 MCD 技術計算方差來量化神經不確定性，發現學習過程中神經不確定性呈現動態變化。在第 5 天前逐漸降低，第 6 天因周末實驗暫停而升高，之后又降低。在不同頻率下，200Hz 和 “toss - up” 頻率（240Hz - 320Hz）的神經不確定性較高�；诜磻愋头治�，“hit” 和 “probe lick” 情況下神經不確定性顯著降低，且小鼠的任務表現（d'）與神經不確定性呈顯著負相關。
- 學習前后神經不確定性差異明顯：在學習初期（前 3 天，naive 階段），小鼠 fS1 的神經不確定性在頻率和反應類型上沒有顯著差異；而在學習后期（后 3 天，expert 階段），200Hz 時神經不確定性顯著降低，“toss - up” 頻率處升高，且基于反應類型的神經不確定性在正確試驗（“hit”、“correct reject”）中明顯降低，在 “miss” 時異常高。
- 前后試驗關系影響神經不確定性：研究發現，在 naive 階段，前一次試驗的反應類型對當前試驗的神經不確定性影響不大；而在 expert 階段，當之前的試驗為 “miss”、“reward omission”（RO）或 “UR” 時，當前試驗的神經不確定性會有顯著差異，表明學習后小鼠可能會對個體經歷的不確定性進行差異化評估。
研究結論和討論部分指出，該研究通過使用無位置編碼的 Transformer 模型，突破了傳統研究方法的限制，為神經解碼提供了更有效、實用的框架。研究結果表明，不確定性在 fS1 中的神經表征受多種復雜因素影響，不僅與刺激相關，還與決策過程密切相關，且在學習過程中動態變化。這一研究成果有助于我們更深入地理解大腦在不確定環境中的決策機制，為后續研究神經遞質（如多巴胺、去甲腎上腺素）與不確定性的關系，以及探索與不確定性相關的疾�。ㄈ缇穹至寻Y、自閉癥譜系障礙）的發病機制和治療方法提供了重要的理論基礎。同時，該研究在深度學習技術應用于神經科學研究方面也具有重要的創新意義，為跨學科研究開辟了新的道路。
