在神經退行性疾病和腦損傷研究中，鐵死亡（ferroptosis）作為一種鐵依賴性的程序性細胞死亡形式日益受到關注。這種由谷胱甘肽（GSH）耗竭和脂質過氧化驅動的死亡方式，與阿爾茨海默病、帕金森病等疾病密切相關。然而，目前針對鐵死亡的神經保護策略仍存在靶點單一、機制不清等局限。香港中文大學（深圳）的研究團隊在《Cell Communication and Signaling》發表的研究，首次揭示了臨床抗骨質疏松藥物巴澤多昔芬（bazedoxifene, BAZ）通過全新機制發揮強效神經保護作用。

研究采用表面等離子共振（SPR）、細胞熱轉移實驗（CETSA）等技術證實BAZ能以納摩爾級親和力結合PDI；通過分子對接和動力學模擬發現BAZ與PDI-His²⁵⁶形成關鍵氫鍵；運用胰島素聚集實驗和RNase A重折疊實驗證明BAZ可同時抑制PDI的還原酶和氧化酶活性。在HT22海馬神經元細胞中，BAZ（250-500 nM）完全阻斷erastin/RSL3誘導的鐵死亡，并通過抑制iNOS/nNOS二聚化降低NO和ROS水平。紅藻氨酸（kainic acid）小鼠模型顯示，BAZ（3 mg/kg）治療顯著改善記憶缺陷并減少海馬CA3區神經元死亡。

"BAZ預防erastin誘導的鐵死亡和NO/ROS積累"部分顯示，BAZ（1 μM）使erastin處理的HT22細胞存活率從40%恢復至100%，同時逆轉GPX4下調及PTGS2/ACSL4上調。流式細胞術證實BAZ可降低80%的脂質ROS（C11-BODIPY檢測）和線粒體ROS（MitoSOX檢測）。"BAZ與PDI的生化分析"揭示BAZ與PDI結合K_d=3.3 nM，ITDRCETSA顯示32 μM BAZ可使PDI熱穩定性提高3.5℃。"計算模擬PDI-BAZ結合相互作用"發現BAZ在還原型PDI中與His²⁵⁶形成穩定氫鍵（MD模擬持續43.1 ns），而突變體PDI-Ala²⁵⁶則喪失該相互作用。

這項研究不僅首次闡明BAZ通過靶向PDI-His²⁵⁶抑制NOS/NO通路發揮神經保護作用，還發現其雙重抑制PDI氧化還原活性的獨特機制。相較于傳統鐵死亡抑制劑，已獲批臨床的BAZ具有更好的轉化潛力，為神經退行性疾病治療提供了新策略。更值得注意的是，PDI作為脂質代謝關鍵蛋白的調控作用，可能解釋BAZ在臨床觀察到的降脂效應，這為開發"一藥多效"的神經-代謝綜合治療方案提供了新思路。