《Basic Research in Cardiology》：Altered protein homeostasis in cardiovascular diseases contributes to Alzheimer’s-like neuropathology
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心血管疾�。–VD）全球致死率居首且增加神經退行風險，機制不明。研究人員分析小鼠和人海馬體聚集體的蛋白質組，發現 CVD / 心肌梗死（MI）會促進類似阿爾茨海默�。ˋD）的蛋白錯誤折疊和聚集，為防治相關疾病提供依據。
在當今社會，心血管疾�。–VD）如同高懸在人們健康頭頂的 “達摩克利斯之劍”，是全球范圍內的頭號致死病因。它不僅嚴重威脅心臟和血管健康，還與神經退行性疾病有著千絲萬縷的聯系。阿爾茨海默�。ˋD）作為最常見的神經退行性疾病之一，患者大腦中充滿了神秘的蛋白質聚集體，這些聚集體如同 “搗亂分子”，破壞神經元的正常功能，導致認知能力下降、記憶力減退等癥狀。而越來越多的研究表明，CVD 會顯著增加患 AD 的風險，但其中的具體機制卻如同迷霧，讓科研人員難以捉摸。解開這個謎團，不僅能為預防和治療 AD 提供新的方向，還能為心血管疾病患者的健康管理帶來新的希望。
為了攻克這一難題，美國阿肯色大學醫學科學分校（University of Arkansas for Medical Sciences）和阿肯色大學小石城分校（University of Arkansas at Little Rock）的研究人員 Nirjal Mainali、Meenakshisundaram Balasubramaniam 等人展開了深入研究。他們的研究成果發表在《Basic Research in Cardiology》上，為我們揭示了 CVD 與 AD 之間的神秘關聯。
研究人員運用了多種關鍵技術方法。首先是蛋白質組學分析，通過對小鼠和人類海馬體聚集體的蛋白質進行深入剖析，全面了解其中蛋白質的種類和含量變化。接著利用化學交聯技術，確定蛋白質之間的相互作用和接近程度，從而構建聚集體的 “接觸組”（非功能性相互作用組）。此外，留一法分析（LOOA）也發揮了重要作用，它能夠精準判斷每個蛋白質對聚集體整體凝聚力的貢獻。在細胞實驗方面，采用 siRNA 敲低技術，研究特定蛋白質在細胞中的功能變化。
研究結果主要分為以下幾個方面：
- 大腦和心肌聚集體的蛋白質重疊：對過表達 Aβ1-42的小鼠（BRI-Aβ42）和模擬心肌梗死（MI）的小鼠進行蛋白質組學分析發現，大腦聚集體中存在許多共同的蛋白質。在 BRI-Aβ42小鼠中，有 73 種（4.6%）蛋白質與神經退行性疾病相關；MI 小鼠中，28 種（3.9%）蛋白質涉及神經退行性疾病通路，其中 7 種蛋白在兩者中共享。
- AD 和 CVD 患者海馬體聚集體的比較：對 AD、CVD 患者和年齡匹配對照（AMC）的人海馬體進行研究，發現相對于 AMC，CVD 聚集體中 1335 種蛋白質富集，110 種蛋白質減少；AD 聚集體中 583 種蛋白質富集，259 種蛋白質減少。在這些差異蛋白質中，AD 有 66 種（7.8%）、CVD 有 162 種（11.2%）與神經退行性疾病相關，且 56 種蛋白質在 AD 和 CVD 中共享。
- 蛋白質相互作用分析：計算蛋白質的相互作用伙伴數量發現，AD 聚集體中蛋白質的平均相互作用數比 AMC 多約 65%。通過對差異蛋白質的分析，發現具有高相互作用伙伴數的蛋白質主要參與神經退行性相關功能，且在 AD 和 CVD 中，與神經退行性疾病相關的蛋白質家族或通路基本相同。
- 關鍵蛋白質的功能和定位：綜合分析確定了 76 種差異顯著且有影響力的蛋白質，這些蛋白質參與線粒體功能、內質網應激、鈣信號傳導、突觸功能、凋亡、蛋白質穩態和細胞骨架等多個重要細胞功能。其中約 60% 定位于細胞質和 / 或線粒體，其余與細胞骨架、微管、突觸、蛋白酶體或內質網相關。
- RNAi 敲低實驗：對 7 種差異蛋白質進行 siRNA 敲低實驗，結果表明敲低這些蛋白質能顯著減少缺氧誘導的蛋白質聚集，說明這些蛋白質在調節蛋白質聚集過程中發揮著重要作用。
- 留一頂點分析：通過留一頂點分析（LOVO）預測了對聚集體形成有重要影響的蛋白質，發現許多排名靠前的蛋白質與神經退行性疾病相關。與 AMC 相比，AD 和 CVD 聚集體中共享的有影響力蛋白質平均分子量更大，無序殘基比例更高，這表明這些蛋白質更容易聚集。
研究結論和討論部分指出，CVD 是 AD 的重要風險因素，MI 會導致心臟和大腦中的蛋白質錯誤折疊和聚集，這與內質網應激、線粒體功能障礙等多種因素有關。Aβ 在 CVD 和 AD 中都扮演著重要角色，其清除過程受到多種因素影響，而 CVD 會阻礙 Aβ 的清除，增加 AD 風險。研究還發現，AD 和 CVD 聚集體中存在許多共同的蛋白質，涉及關鍵的蛋白質病通路，這些蛋白質有望成為疾病診斷和治療的潛在靶點。此外，線粒體功能障礙、內質網應激、突觸功能障礙、蛋白質穩態失衡等在 AD 和 CVD 中都起著重要作用，相關蛋白質可作為潛在的生物標志物。通過 LOVO 分析確定的關鍵蛋白質，為開發新的治療方法提供了方向，未來可針對這些蛋白質設計藥物，阻止蛋白質聚集，延緩神經退行性疾病的進展。
這項研究意義重大，不僅揭示了 CVD 與 AD 之間的緊密聯系和潛在機制，還為早期診斷和治療這兩種疾病提供了新的生物標志物和潛在治療靶點。它為未來開發更有效的預防和治療策略奠定了堅實基礎，有望為心血管疾病和神經退行性疾病患者帶來新的曙光。
