在哺乳動物聽覺系統的精密組裝過程中，螺旋神經節神經元(SGNs)需要完成一系列精確的發育程序：從細胞遷移、軸突延伸到最終與毛細胞形成帶狀突觸。其中，SGNs外周軸突與施萬細胞、耳間充質細胞共同形成的徑向束結構尤為關鍵，這些高度束化的神經纖維群構成了聲音信號傳導的第一級神經通路。然而，調控這一復雜三維結構建立的分子機制仍存在重要知識空白。

先前研究表明Eph/Ephrin信號系統在SGN發育中發揮多重作用：EPHA7促進徑向束擴展，EPHRIN-B2通過EPHA4介導軸突束化，而EPHRIN-A5則限制I型SGNs越過內毛細胞區域。但令人困惑的是，同屬A亞型的EPHRIN-A1和-A2在耳間充質細胞、SGNs和耳蝸上皮細胞中的廣泛表達模式，暗示其可能具有未被發現的重要功能。這促使研究人員系統探索這兩個分子在SGN徑向束發育中的確切作用。

為解答這一問題，來自美國國立衛生研究院等機構的研究團隊通過多學科方法揭示了EPHRIN-A1/A2作為正向生長因子的新機制。研究首先采用全組織免疫熒光染色技術追蹤了SGNs從E14.5開始的外周軸突延伸動態過程，結合熒光原位雜交技術繪制了Efna1和Efna2在發育期耳蝸的空間表達圖譜。通過建立螺旋神經節體外培養模型，研究人員用EPHRIN-A1/A2-Fc融合蛋白處理觀察軸突生長變化，并檢測施萬細胞中ERBB2的磷酸化狀態。最后利用Efna1^-/-Efna2^-/-雙敲除小鼠模型進行體內功能驗證。

【The development of SGN radial bundles and broad expression of Efna1 and Efna2 in the embryonic cochlea】
研究發現TUJ1陽性的SGN軸突從E15.5開始形成明顯的徑向束結構，與SOX2標記的前感覺域和MYO6標記的毛細胞同步發育。值得注意的是，Efna1和Efna2在耳間充質細胞、SGNs及耳蝸上皮中呈現動態表達模式，與徑向束形成的關鍵時期高度重合。

【EPHRIN-A1 and -A2 promote neurite extension and reduce fasciculation in vitro】
體外實驗顯示，EPHRIN-A1-Fc或-A2-Fc處理顯著促進螺旋神經節外植體的神經突生長（延伸長度增加35%），同時降低纖維束化程度。更引人注目的是，這些處理還誘導施萬細胞中磷酸化ERBB2水平升高，提示EPHRIN-A1/A2可能通過激活膠質細胞中的生長信號通路發揮作用。

【Loss of Efna1 and Efna2 reduces SGN peripheral axon extension in vivo】
在Efna1^-/-Efna2^-/-雙敲除小鼠中，SGN外周軸突延伸出現約25%的持續性缺陷，這種表型從發育期持續到成年階段。這表明EPHRIN-A1/A2信號對軸突生長的促進作用具有不可替代的生理重要性。

【Discussion】
綜合討論指出，EPHRIN-A1/A2通過雙重機制確保SGNs完成完整的軸突延伸程序：一方面直接促進神經元軸突生長，另一方面通過激活施萬細胞中的ERBB2信號間接支持神經纖維擴展。這一發現完善了我們對Eph/Ephrin家族在聽覺系統發育中分工協作的理解——不同成員通過時空特異性表達分別調控軸突生長（EPHRIN-A1/A2）、束化（EPHRIN-B2）和靶向限制（EPHRIN-A5）。

該研究將EPHRIN-A1/A2確立為聽覺神經環路建立過程中的關鍵正向調節因子，其發現具有多重意義：為先天性聽力損失的分子診斷提供新靶點；為聽覺神經再生研究開辟新思路；更廣泛地豐富了軸突導向機制的理論框架。未來研究可進一步解析EPHRIN-A1/A2-ERBB2信號軸的具體下游效應器，以及這些分子在聽覺系統疾病中的潛在治療價值。論文發表在《Developmental Biology》雜志，為發育神經生物學領域增添了重要知識拼圖。