《Developmental Biology》：Integration of the sensory and skeletal systems: A classical perspective on neuromast-bone interactions
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本文回顧了 1882 年以來關于脊椎動物面部感覺與骨骼系統關系的經典文獻。圍繞神經丘（neuromast）與骨骼的關系存在多種觀點，當代研究雖未明確其具體機制，但傾向于神經丘直接或間接誘導骨骼形成，為進一步研究提供了方向。
引言
器官在生物發育過程中并非孤立存在，而是通過復雜的相互影響緊密相連。例如人類頭部和面部，很大程度上由外周感覺器官的位置決定。早在 19 世紀末，就有人提出感覺系統和骨骼系統之間可能存在發育關系，尤其體現在魚類和兩棲類的側線感覺系統與相關礦化骨骼上。
側線是水生脊椎動物（如魚類和兩棲類）的機械感覺器官系統，能感知水柱變化、介導振動吸引，對魚類的集群、捕食等行為至關重要。神經丘是側線的關鍵組成部分，分為淺表神經丘和管神經丘，其中管神經丘位于貫穿動物面部和軀干的骨管內，與面部骨骼關系密切。長期以來，文獻中多次報道側線與面部骨骼在形態上共定位，但它們之間發育關系的本質和機制一直不明確。此前的研究主要關注感覺系統和骨骼系統相互作用的極性問題，即究竟是感覺系統影響骨骼形成，還是骨骼影響感覺器官的形成。
相互作用的極性：“管神經丘直接產生成骨細胞”
Branson 和 Moore（1962）通過觀察太陽魚，發現神經丘的數量變化與特定位置骨骼的形成與否相關，未形成的神經丘對應骨骼缺失，額外的神經丘則會產生額外的骨骼。Jollie（1975）也有類似發現。
更早之前，Allis（1898）在觀察發育過程中發現神經丘附近有成骨細胞（osteoblasts），認為神經丘感覺器官能產生這些細胞，成骨細胞隨后遷移到周圍基質，引發骨起始和礦化。Schleip（1904）、Pehrson（1940、1944）也有類似描述。不過，隨著研究進展，人們逐漸認識到神經丘在骨形成中可能起間接作用。
“管神經丘有助于啟動骨細胞骨化”
Westoll（1937）提出神經丘可能提供某種 “物理 - 化學” 條件促進骨骼生長，比如分泌未知營養物質。?rvig（1972）進一步強化了這一觀點，認為神經丘通過發送化學刺激啟動骨化，但一直缺乏相關物質的證據。
Devilliers（1947）、Merrilees（1975）、Reno（1966）等認為神經丘和其他未知因素共同作用才能啟動面部骨骼及其管道的形成。Merrilees（1975）通過實驗發現，切除部分骨管后，若神經丘完好，部分實驗標本的骨管能夠再生，暗示神經丘衍生的信號可能對骨管再生很重要，但這一結論假設骨管組織再生與骨形成的發育程序一致，該假設不一定成立。
對管在骨形成中作用的懷疑和不明
Stensio（1947）研究化石魚和現存胚胎時發現，雖然面部骨骼和側線在不同分類群中可能同源，但許多兩棲動物的真皮骨與側線并未整合，因此認為側線不能直接誘導骨生長。Howell（1938）也指出，“高等” 脊椎動物（包括人類）有同源面部骨骼，但沒有神經丘和側線系統，這表明神經丘和骨骼之間的關系在不同脊椎動物譜系中存在差異，兩者可能不存在誘導關系。
Lekander（1949）承認骨形成細胞位于神經丘下方的觀察結果，但認為這種共定位可能只是巧合。Kapoor（1962、1970）觀察到骨細胞祖細胞在皮膚下的膜狀組織中，其骨化方向朝向管神經丘，認為神經丘對真皮骨的定位很重要，但不是骨化的唯一驅動因素。Moy - Thomas（1941）切除發育中的側線組織后，發現受影響區域仍能形成骨骼，從而得出管神經丘和側線不會誘導骨生長的結論。
此外，一些研究者認為可能是側線的其他成分（如管）參與骨生長，Klaatsch（1894）認為管（而非神經丘）是骨生長的起始位點，Moodie（1922）提出管為面部骨骼提供 “惰性基礎” 或生長平臺，Westoll（1937、1941）也有類似觀點。
側線神經在成骨誘導中的潛在作用？
Bystrow（1935）通過對比滅絕兩棲動物的化石頭骨和現存魚類，提出側線神經的分支可能決定側線管中的骨化中心，而非神經丘本身。Bailey（1937）通過實驗重新規劃側線神經路徑，發現雖能形成骨段管，但管內缺乏神經丘，一定程度上驗證了這一假設。
特化時間和骨對神經丘影響的極性
部分研究者認為不是感覺系統指導骨形成，而是骨骼指導感覺器官的位置。Huxley 和 De Beer（1934）提出骨前體細胞可能在骨骼礦化前就已存在，胚胎區域的化學變化決定細胞和組織身份。Parrington（1949）也認為骨原基可能在發育早期出現，并為神經丘定位提供信號。
當代關于神經丘與骨骼發育整合的證據
Powers 等人（2018）對墨西哥麗脂鯉（Astyanax mexicanus）的研究發現，眶下骨系列的初級骨化中心與特定管神經丘的位置精確共定位。洞穴型個體中，第六眶下骨（SO6）常缺失，且總是伴隨著相關管神經丘的缺失；當管神經丘位置過近時，相鄰骨骼的骨化前沿會融合，導致成年后骨骼融合。這表明管神經丘的位置與眶下骨的后期形態密切相關，但無法確定哪種成骨誘導模型正確。
Mills 等人（2014）對棘魚的研究發現，基因ectodysplasin（eda）的變異等位基因與神經丘分布和骨板發育相關，轉基因實驗表明增加eda表達可增加骨板和神經丘的數量。Archambeault 等人（2020）也發現棘魚不同形態中與骨板和神經丘相關的數量性狀位點（QTL）都靠近eda基因，這些研究從遺傳學角度證明了神經丘和骨骼之間存在關聯，但未明確相互作用的極性。
Alexander 等人（2011）通過敲低骨形態發生蛋白（BMP）的表達，發現會導致edn1表達降低，進而影響下頜形態（側線穿過下頜）。在斑馬魚中敲除edn1，會改變神經丘數量和舌骨、下頜骨及鰓蓋骨的形態。這些研究表明神經丘數量變化與相關骨骼形態有關，但不能確定成骨誘導模型和相互作用的極性。
Chang 和 Franz - Odendaal（2014）通過機械消融斑馬魚眶下系列相關的管神經丘，發現對相關真皮骨的起始、形狀和大小無影響，但會影響頭部眶周骨系列內管的礦化。Wada 等人（2014）在斑馬魚軀干進行消融實驗，也發現會導致骨管形成異常。這表明神經丘在指導管的生長和形態方面有作用，但不能證明其在骨形成中的成骨誘導作用，同時也排除了骨先誘導神經丘形成的模型。
不同生物中神經丘和骨骼的整合關系存在差異。Wonsettler 和 Webb（1997）發現某些硬骨魚有多個管系統，但只有一個包含管神經丘，說明兩者在發育上可能并非總是耦合。Enny 等人（2021）觀察到雀鱔的額骨骨化位置與管神經丘并不精確對應，表明神經丘可能不是該骨成骨誘導的唯一來源。Bird 和 Webb（2014）發現管形態和骨骼的演化可能相互獨立。
結論
魚類和兩棲類側線與骨骼系統的形態關系已被關注超 120 年，但兩者關系一直存在爭議。古典研究中，部分學者認為神經丘誘導骨生長，部分則持反對意見。目前，雖未明確兩者發育關系的精確本質，但越來越多證據表明感覺與骨骼的整合并非偶然。
當代研究多排除了骨組織誘導感覺組織形成的可能性，更傾向于神經丘直接或間接誘導骨形成的模型。不過，要確定具體是哪種模型，還需進一步研究。未來可通過識別成骨誘導的分子成分，明確成骨信號的組織來源；利用移植實驗，將成骨神經丘移至其他位置，觀察是否能誘導骨形成；開展消融實驗，研究去除神經丘對成骨信號和骨形成的影響；進行神經損傷或神經突重排實驗，探究神經纖維在感覺 - 骨骼整合中的作用及相關分子信號的重要性。這些研究將有助于深入理解生物體內感覺整合的協調機制。
