《Deep Brain Stimulation》：Assessing the role of globus pallidus externa in relaying the effect of subthalamic nucleus high-frequency stimulation on the dorsal raphe nucleus
編輯推薦：
帕金森�。≒D）患者接受丘腦底核深部腦刺激（STN - DBS）會出現抑郁等副作用。研究人員探究蒼白球外側部（GPe）是否介導 STN - DBS 對中縫背核（DRN）5 - HT 神經元的抑制作用，發現 GPe 化學遺傳學操作未消除該抑制，為相關研究提供新視角。
在帕金森�。≒arkinson's disease，PD）的治療領域，丘腦底核深部腦刺激（subthalamic nucleus - deep brain stimulation，STN - DBS）已成為一種標準的手術治療選擇。它能在一定程度上改善 PD 患者的癥狀，然而，這種治療方法卻伴隨著令人困擾的副作用。許多 PD 患者在接受 STN - DBS 治療后，出現了抑郁等情緒相關的問題，這不僅影響了患者的生活質量，也給臨床治療帶來了新的挑戰。
為何 STN - DBS 會導致抑郁呢？原來，抑郁常常與血清素神經傳遞（5 - 羥色胺；5 - HT）的功能障礙有關。而中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）作為一個重要的血清素能區域，在情緒調節中發揮著關鍵作用。已有研究表明，STN - DBS 會抑制 DRN 中血清素能細胞的活動，進而誘導嚙齒動物出現抑郁樣行為。但 STN 與 DRN 之間并沒有直接的解剖學連接，那么，STN - DBS 的抑制作用是如何傳遞到 DRN 的呢？此前有研究提出，像外側韁核（lateral habenula，LHb）這樣的中繼核可能在其中起到介導作用。而隨著研究技術的發展，新型細胞類型特異性病毒追蹤方法揭示了一條從 STN 經蒼白球外側部（globus pallidus externa，GPe）到 DRN 的新連接。在這樣的背景下，為了深入了解 STN - DBS 影響 DRN 的具體神經回路機制，來自國外（Maastricht University）的研究人員開展了一項重要研究。他們試圖探究 GPe 是否在 STN - DBS 對 DRN 5 - HT 神經元的抑制作用中起到中繼作用，該項研究成果發表在《Deep Brain Stimulation》雜志上。
為開展這項研究，研究人員主要運用了以下關鍵技術方法：
- 動物實驗：選用 24 只雄性轉基因 ePET - Cre 小鼠，在符合相關動物實驗規范的條件下進行飼養和實驗操作。
- 立體定向手術：在麻醉和鎮痛預處理后，將小鼠頭部固定在立體定位框架上，在特定腦區（STN、DRN 等）精準植入電極和光纖探頭。
- 病毒轉導和 DREADD 調制：將不同的病毒載體分別注射到 DRN 和 GPe，利用 DREADD 技術（設計受體由設計藥物特異性激活），通過給予氯氮平 - N - 氧化物（clozapine - N - oxide，CNO）來抑制 GPe 神經元活動。
- 深部腦刺激：對小鼠進行為期 10 周的間歇性 STN - DBS，設定特定的刺激參數。
- 纖維光度測定法：使用該技術測量 DRN 神經元的鈣（Ca2 +）瞬變，以此評估 5 - HT 細胞的活動。
研究結果如下：
- 手術及術后評估：小鼠手術過程順利，術后未出現感染、損傷等不良反應，體重也未出現明顯下降。通過組織學染色和免疫組化染色，證實了電極放置的準確性以及病毒在 DRN 中的表達。
- 纖維光度測定數據和 DREADD 調制：在對照組中，EGFP 病毒無論是否添加 CNO，DRN 中的 Ca2 +信號均無顯著變化。在實驗中，雖然觀察到 GPe 的 DREADD 抑制似乎使 GCaMP6 信號的下降略有延遲，但統計分析表明，GCaMP6 組和 GCaMP6 + Gi 組之間 DRN 中的 Ca2 +信號并無顯著差異。也就是說，STN - DBS 對 DRN 5 - HT 神經元活動的抑制作用在兩組中均顯著存在，GPe 的化學遺傳學調制并未干擾這一抑制作用。
研究結論和討論部分指出，該研究發現 GPe 的化學遺傳學調制并不能干擾 STN - DBS 對 DRN 5 - HT 神經元活動的抑制，這表明 GPe 可能并非 STN - DBS 抑制作用傳遞到 DRN 5 - HT 神經元的中繼環節，或者是本研究中 DREADD 對 GPe 的調制不足以抵消 DBS 的影響。出現這一結果可能有多方面原因，一方面，STN - DBS 對 GPe 神經元活動的影響可能過于強大，掩蓋了 DREADD 調制的作用；另一方面，DREADD 技術本身存在局限性，如通過全身給予 CNO 藥物可能無法充分抑制 GPe 神經元。此外，GPe 與 STN 之間復雜的相互連接、DRN 自身復雜的結構和調節機制，都可能影響研究結果。
這項研究意義重大，它為理解 STN、DRN 和 GPe 之間的相互作用提供了新的視角，尤其是在 STN - DBS 的背景下。雖然研究存在一定局限性，但也為后續研究指明了方向，有助于更深入地探究 STN - DBS 的作用機制及其相關副作用，為更安全有效地應用 DBS 治療 PD 提供理論依據。
