在生命的奇妙旅程中，大腦的運作機制始終是科學界探索的核心領域之一。白細胞介素 - 6（IL-6）作為一種多效性細胞因子，在身體的眾多生理和病理過程中都扮演著關鍵角色，尤其是在大腦中，它對神經炎癥反應、突觸可塑性以及神經元的存活都有著重要的調節作用，進而影響著神經保護、記憶鞏固和認知表現等過程。然而，當 IL-6 信號通路出現異常時，就可能引發一系列的神經系統疾病，如認知功能障礙、重度抑郁癥、神經退行性疾病以及精神分裂癥等。

IL-6 發揮作用的方式主要有兩種：一種是通過經典信號通路，即 IL-6 與膜結合受體（mIL-6R）結合，然后與信號轉導蛋白 gp130 形成異源二聚體來啟動信號傳導；另一種是通過轉導信號通路，IL-6 先與可溶性 IL-6 受體（sIL-6R）結合，再作用于不表達 mIL-6R 的細胞。與此同時，β- 分泌酶（BACE1，beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1）能夠切割 gp130 和 IL-6R，而且在大腦的海馬體和小腦中，BACE1 的表達水平較高。此前研究發現，BACE1 在突觸功能中起著重要作用，其缺陷會影響突觸小泡的釋放，抑制 BACE1 還會損害海馬體中的突觸可塑性。然而，BACE1 與大腦中 IL-6 信號通路在神經元自發活動和突觸可塑性方面的聯系機制卻一直是個謎。

為了解開這個謎團，來自國外的研究人員開展了相關研究。他們旨在闡明 BACE1 對 IL-6 和白血病抑制因子（LIF）誘導的小腦神經元自發活動調節以及海馬體中經典的 Schaffer 側支通路長時程增強（LTP）調節的影響。該研究成果發表在《Cytokine》雜志上，為深入理解神經系統疾病的發病機制提供了重要線索。

研究人員主要運用了以下關鍵技術方法：采用多電極陣列（MEA）記錄技術，監測急性小腦切片中神經元網絡的電活動，以此評估 IL-6 等對神經元自發活動的影響；通過高頻刺激誘導海馬體中的 LTP，觀察相關因子對其的作用；運用藥理學方法，使用 BACE1 抑制劑（如 verubecestat、AZD3839）來探究 BACE1 在信號通路中的作用機制 。實驗選用 9 - 12 周齡的雄性 C57BL/6J 小鼠，在特定的飼養條件下獲取實驗樣本。

研究人員對小腦切片中的神經元自發放電活動進行評估。在對照切片中，基線時 7.1%（1023 個電極中 73 個）的電極有神經元活動并納入分析。灌注 IL-6（1μg/ml）后，小腦切片中的神經元自發活動明顯減少，不過在洗脫后這種活動又有所恢復。而白血病抑制因子（LIF）灌注后，神經元自發活動并未出現類似變化。當使用 BACE1 抑制劑 verubecestat 或 AZD3839 時，IL-6 對神經元自發活動的抑制作用被消除，這表明 BACE1 在 IL-6 調節小腦神經元自發活動的過程中起到了關鍵作用。

IL-6 和 LIF 都能可逆地抑制海馬體切片中的 LTP，使場興奮性突觸后電位（fEPSP）幅度降低，且在洗脫后這種抑制作用消失，LTP 恢復到基線水平。與小腦神經元的情況不同，使用 BACE1 抑制劑 verubecestat 或 AZD3839 并不能消除 IL-6 對 LTP 的抑制作用。有趣的是，在洗脫過程中，使用 BACE1 抑制劑 AZD3839 會出現興奮性突觸后電位的顯著反彈效應，而 verubecestat 則沒有這種現象。這一結果說明，在海馬體中，BACE1 對 IL-6 調節 LTP 的作用機制與小腦有所差異。

綜合上述研究結果，研究人員得出結論：IL-6 和 LIF 在調節小腦神經元活動和海馬體突觸可塑性方面有著不同的作用。IL-6 對海馬體 LTP 的抑制作用以及高 IL-6 水平下的情況表明，IL-6 可能通過經典信號通路作用于海馬體神經回路。BACE1 抑制可以逆轉 IL-6 對小腦神經元自發活動的抑制，但不能逆轉其對海馬體 LTP 的抑制，這體現了不同腦區存在特定的調節通路。這些發現不僅揭示了 BACE1、IL-6 和 LIF 之間復雜的相互作用關系，還為深入研究神經系統疾病，尤其是與認知障礙相關的疾病提供了新的視角和理論依據，有助于進一步探索潛在的治療靶點和干預策略，推動神經科學領域的發展，為改善人類神經系統健康帶來新的希望。