引言

內在無序蛋白及區域（IDRs）廣泛參與細胞信號傳導、轉錄調控等過程，其功能依賴于動態構象集合而非固定結構。傳統結構生物學方法難以解析IDRs的特性，而機器學習（ML）通過整合實驗數據、模擬結果和進化信息，正逐步揭示IDRs的序列-集合-功能關系。本文綜述了ML在IDR構象采樣、功能預測及序列設計中的突破性進展。

計算采樣IDR構象集合

IDRs的構象集合采樣面臨巨大挑戰。分子動力學（MD）模擬通過力場優化提升精度，而粗�；�（CG）模型（如CALVADOS）利用貝葉斯參數學習（Bayesian parameter learning）整合實驗數據（如SAXS、NMR）和先驗知識，顯著提高了IDR全局構象的預測準確性。生成模型（如idpSAM、IDPFold）基于擴散模型架構，可直接從序列生成原子級構象集合，但依賴訓練數據的質量。

從序列預測IDR特性與功能

IDR的生物學功能與其構象特性（如鏈壓縮程度、相分離傾向）密切相關。ML模型通過物理驅動的特征（如電荷分布、芳香族殘基模式）或進化信息（如蛋白語言模型pLMs）高效預測這些特性。例如，AlphaFold-Multimer可識別IDR與折疊蛋白的結合模式，而對比學習框架能挖掘IDR序列中的功能保守性。相分離預測模型結合CG模擬與主動學習（active learning），揭示了序列特征與 condensate 形成的關聯。

基于ML的IDR設計

IDR設計需平衡動態性與功能特異性。物理模型（如CALVADOS）結合遺傳算法（GADIS）可設計具有目標構象或相行為的序列；生成模型（如EvoDiff）通過擴散過程創造新型IDR序列。值得注意的是，多目標貝葉斯優化（multiobjective Bayesian optimization）成功設計了兼具高動態性和相分離能力的IDR，而肽段結合劑設計（如針對SS18-SSX1）展現了IDR靶向治療的潛力。

未來展望

ML在IDR研究中將更深度整合多源數據（如臨床變異、單細胞測序），推動從分類預測到定量分析的跨越。生成模型與物理力場的結合有望實現IDR的精準設計，而跨尺度模擬將揭示IDR在細胞環境中的復雜行為。這一領域的發展將深化對神經退行性疾病、癌癥等IDR相關病理機制的理解。

（注：全文嚴格基于原文內容縮編，未添加非原文信息。）