《Current Opinion in Neurobiology》：Choroid plexus: Insights from distinct epithelial cellular components
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這篇綜述聚焦脈絡叢（ChP），闡述其上皮細胞對生理和病理刺激的響應機制。探討了線粒體、轉運體、緊密連接（TJs）和纖毛等在腦脊液（CSF）生成、屏障功能及相關疾病中的作用，為理解中樞神經系統（CNS）穩態提供了重要依據。
脈絡叢調節腦脊液生成：線粒體和轉運體的協同作用
脈絡叢（ChP）是位于腦室系統的高度血管化結構，在血液和腦脊液（CSF）之間形成選擇性界面，其上皮細胞是 CSF 產生的主要來源。人類 CSF 日產量約 500ml，其中某些溶質濃度與血漿不同，如 Cl?、Mg2+濃度較高，而 K+、Ca2+較低，且部分 CSF 蛋白在血漿中檢測不到，這表明 CSF 的形成涉及分子的選擇性和主動轉運以及 ChP 內的局部合成。
CSF 的產生和分泌受 ChP 上皮細胞頂側和基底側的多種通道和轉運體調節�；讉绒D運體（如 GLUT1、NBCn1、NCBE/NBCn2）負責從血液中攝取葡萄糖、Na+等分子和離子，而頂側轉運體（如 NKCC1、Na+/K+ ATP 酶泵、AQP1）則介導物質向 CSF 的流出。研究發現，傳統的滲透水運輸不足以維持 CSF 的產生速率，AQP1 基因敲除小鼠的 CSF 產量僅減少 20%，而 NKCC1 的藥物抑制可使小鼠 CSF 分泌減少 50%，且 NKCC1 功能缺失突變的患者會出現 “裂隙腦室” 腦結構，這些都證實 NKCC1 是 CSF 產生的主要貢獻者之一。
ChP 上皮細胞具有較高的代謝率，線粒體數量眾多以滿足能量需求。其代謝活動會隨生物節律變化，黑暗階段氧化磷酸化相關代謝物增加，ATP 積累；而光階段戊糖磷酸途徑（PPP）相關代謝物積累，這種代謝的時間調節可能影響 ChP 的分泌活動和 CSF 產生，表明 CSF 動力學受晝夜節律控制。在小鼠發育過程中，ChP 上皮細胞線粒體的數量、大小、亞細胞定位和功能都會發生變化，從胚胎期到 2 月齡，線粒體數量和大小增加，定位向細胞頂側轉移，ATP 產生能力增強；8 月齡后，線粒體總密度略有下降且變長，同時線粒體超氧化物水平增加，膜電位破壞，可能出現氧化損傷和 ATP 合成能力受損，但這種形態重塑可能是 ChP 上皮細胞應對壓力事件的適應性機制。
脈絡叢屏障對生理和病理信號的響應
緊密連接（TJs）是構成血 - 腦脊液屏障（BCSFB）的關鍵結構，由 claudin - 1、occludin 和 zonula occludens - 1 等蛋白質復合物組成，位于相鄰上皮細胞的頂端連接部位，可維持大腦微環境，調節膜轉運體定位，控制小分子通過細胞間隙的運輸，阻止較大或有害物質進入，在炎癥和感染時還能調節免疫反應。BCSFB 的通透性在發育過程中會發生變化，從胎兒期的高度限制狀態轉變為成年期的半透性屏障，這伴隨著關鍵連接蛋白細胞分布的改變。
ChP 上皮屏障會對環境和生理刺激做出反應，如生物節律。ChP 上皮細胞具有細胞自主的晝夜節律性，通過調節選擇性跨膜轉運體和離子通道（如 GLUT1、Na+/K+ ATP 酶泵、NKCC1）的表達和活性水平，影響 CSF 產生。白天，ChP 上皮屏障頂端 TJs 會變寬，與分泌、屏障特性和通透性相關基因的翻譯和蛋白質合成增加，但 TJ 的形態變化并不總是與關鍵 TJ 分子成分的表達水平或晝夜節律一致。此外，ChP 內皮細胞也能對外周刺激做出反應，如在小鼠實驗性結腸炎模型中，腸道血管屏障通透性增加與 ChP 血管屏障關閉存在潛在關聯，表明 ChP 血管和上皮屏障可能協同調節 CSF 成分，保護大腦免受損傷和炎癥。
非典型脈絡叢纖毛對發育和病理刺激的結構調節
脈絡叢上皮細胞的纖毛在發育過程中會發生選擇性形態變化。大多數脊椎動物細胞有單個 9 + 0 型感覺非運動纖毛，用于轉導周圍環境信號；而氣管、室管膜等特殊細胞有多個 9 + 2 型運動纖毛，可產生運動和細胞外液流動力。ChP 上皮細胞通常被描述為多纖毛細胞，在多種物種中都有發現，但也存在單纖毛細胞，其發育和功能尚不清楚。
關于 ChP 纖毛的功能尚未有統一認識。斑馬魚 ChP 纖毛為 9 + 2 型運動纖毛，其缺失會導致腦室擴大，支持纖毛在 CSF 流動中的直接作用。小鼠 ChP 纖毛大多為 9 + 0 型，但結構特殊，有不連續的未知電子致密成分，替代了中央對，與典型的 9 + 0 型感覺纖毛和 9 + 2 型運動纖毛都不同。不過，小鼠 ChP 纖毛在圍產期表現出弱而短暫的運動性，且 ChP 上皮細胞在基體處特異性表達纖毛運動蛋白 CFAP53，類似于 9 + 0 型運動節點纖毛，而節點纖毛對建立身體左右不對稱至關重要，人類大腦最早的解剖學不對稱出現在 ChP，提示 ChP 纖毛可能參與早期大腦不對稱形成。此外，小鼠和豬的 ChP 纖毛蛋白質組包含類似 9 + 0 型光感受器纖毛和運動纖毛的混合蛋白，表明 ChP 纖毛兼具感覺和運動纖毛的特征且具有多種非典型性。在成年小鼠中，ChP 會出現纖毛相關基因表達減少和纖毛丟失的現象。
在病理方面，一些研究將 ChP 纖毛功能障礙與腦積水聯系起來。如表達 IFT 成分低表達突變體的小鼠，會出現纖毛膜蛋白 PKD1 定位錯誤，導致 cAMP 調節的氯運輸增加和 CSF 產生過多，引發腦積水；攜帶患者來源的 TUBB4 基因突變的小鼠，會選擇性出現 ChP 纖毛缺陷和腦積水；在腦轉移小鼠模型中，ChP 纖毛破壞與腫瘤相關腦積水存在關聯，通過 ChP 肥大細胞的增加和激活，經類胰蛋白酶 - PAR2 - FOXJ1 軸進展。
