《Current Opinion in Neurobiology》：Decoding human brain evolution: Insights from genomics
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本文聚焦人類大腦進化，從細胞和分子層面探討其獨特特征及遺傳基礎。通過對比人類與非人靈長類動物（NHPs），揭示細胞類型、組成變化及基因表達差異。還闡述了遺傳變化對大腦發育的影響，為理解人類大腦進化提供了多維度視角。
引言
人類與黑猩猩等近親分化后，大腦發生深刻特化，腦容量增至三倍，神經元數量增多、連接更復雜、產后發育時間延長，但這些進化特化的遺傳和分子機制仍是未解之謎。多模態單細胞分析、長讀長全基因組測序等技術發展，以及大型項目和獨立研究擴充的基因組數據集，為研究人類大腦進化提供新契機。本文將梳理人類大腦在細胞和分子層面進化的現有知識，探討新技術帶來的研究機遇。
人類大腦的進化特化：細胞和分子層面的見解
人類大腦約含 860 億神經元，形成數萬億突觸連接，其中 160 億神經元位于大腦皮層，相比非人靈長類動物（NHPs）顯著擴張。大腦新皮層的神經回路是系統發育研究重點，其主要神經元類型包括谷氨酸能興奮性神經元（ExNs）和 γ- 氨基丁酸能抑制性神經元（InNs）。ExNs 依軸突連接分為腦內投射（IT）和腦外投射（ET）神經元，分布于不同皮層層，InNs 則調節 ExN 活動。比較研究表明，靈長類動物皮層細胞類型大多保守，但人類通過亞型多樣化、細胞組成改變和內在特性變化形成獨特特化。
人類腦細胞類型的進化
人類大腦進化的關鍵問題是是否出現新細胞類型。比較轉錄組學研究顯示，人類神經元和神經膠質亞型比 NHPs 更多樣化，但真正人類特有的細胞類型罕見。如背外側前額葉皮層（dlPFC）研究發現一種人類特有的小膠質細胞亞型，可能與大腦免疫穩態有關；還有靈長類特有的 L4 谷氨酸能細胞亞類，在人類和獼猴部分腦區比小鼠更豐富。不過，確定這些細胞類型是否僅存于人類，還需納入更多靈長類物種研究，且目前細胞類型分類多依賴轉錄組特征，需結合形態學、電生理學和連接性研究確認其功能意義。
靈長類和人類特有的細胞組成趨勢
盡管皮層細胞類型廣泛保守，但相對比例變化可能塑造物種特異性神經回路。例如，人類初級運動皮層（M1）的顆粒上層神經元比狨猴多 50%，而在顳中回（MTG）比例在靈長類中相似，說明大腦區域進化存在差異。M1 中 L5 ET 神經元在靈長類比嚙齒動物少，在獼猴 MTG 比狨猴少，可能影響皮層連接和高級認知。人類皮層中間神經元比例高于狨猴和小鼠，膠質細胞也有人類特有的變化，如少突膠質前體細胞增多、成熟少突膠質細胞減少，可能與人類大腦髓鞘形成延長和神經可塑性增強有關。當前比較研究多集中于新皮層，拓展至其他腦區及增加樣本量、運用空間基因組學技術，有助于更準確理解人類大腦進化。
人類大腦進化中的功能優化
比較基因組學研究發現，基因表達差異是人類大腦區別于 NHPs 的關鍵。人類神經元和神經膠質中有數百到數千個基因表達變化，神經膠質細胞轉錄組差異比神經元更大。這些變化影響突觸發育和功能、細胞黏附及細胞間通訊。如 FOXP2 基因在人類小膠質細胞和后扣帶回皮層的兩種神經元亞型中選擇性上調；CBLN2 基因在人類和黑猩猩前額葉皮層（PFC）興奮性神經元中轉錄富集，調節樹突棘形成，影響靈長類大腦同源細胞類型的電路重組和功能特化。除轉錄變化，蛋白質組、翻譯后修飾、細胞結構和電生理學等也有人類特異性改變，如人類新皮層突觸后密度成熟比獼猴和小鼠慢 2 - 3 倍。多模態跨物種比較對全面理解人類大腦進化適應性至關重要。
人類大腦進化的遺傳基礎
人類特有的遺傳變化影響大腦發育的時間和復雜性，推動大腦特化，但將基因突變與靈長類大腦發育和功能變化聯系起來頗具挑戰。長讀長全基因組測序等技術進步，有助于識別人類特有的遺傳變化。如 ZOONOMIA 和靈長類基因組計劃數據集檢測到 24,374 個候選人類特異性突變，包括 NOVA1 和 ADSL 基因的氨基酸變化影響人類神經發育；還發現人類譜系特異性結構變異，這些遺傳變化可通過多種方式影響神經發育基因的結構和功能。
識別人類大腦進化背后的遺傳變化
人類特有的遺傳變化影響神經上皮細胞擴增、神經元分化和成熟等關鍵大腦發育過程。例如，CROCCP2 基因增強人類皮層類器官中基底祖細胞擴增；ARHGAP11B、NOTCH2NL 和 TBC1D3 等基因促進基底祖細胞擴張，可能與人類大腦皮層表面積和顆粒上層神經元增多有關；LRRC37B 基因調節神經元興奮性，EPHA7 基因調控影響樹突復雜性和突觸整合。不過，確定功能性基因組變化仍困難，多數人類特異性遺傳變化位于非編碼區，影響基因表達調控。高通量功能檢測結合單細胞多模態分析可篩選功能性遺傳變化，如人類加速區域有不同增強子活性，影響神經發育基因表達，但這些變化的進化起源、對基因表達調控及神經元電路的影響仍待研究，需整合多種研究方法深入探索。
將譜系特異性遺傳變化與人類大腦表型聯系起來
進化神經基因組學的重要目標是建立遺傳變化與分子、細胞和網絡水平適應之間的證據鏈。以 CBLN2 基因為例，人類胎兒中期 PFC 深層 CBLN2 表達的層狀擴張模式與突觸發生起始一致，這種表達模式由人類特異性 SOX5 轉錄因子結合位點缺失驅動，可能促進人類 PFC 樹突棘密度增加，體現遺傳變化對大腦表型的影響。
結論和未來展望
理解大腦進化是認識人類本質的基礎。目前研究多聚焦靈長類大腦發育轉變，但獲取發育中的 NHPs 大腦受限，類人猿干細胞衍生和類器官模型可作替代。比較表觀基因組研究發現人類和狨猴染色質可及性差異與轉錄因子表達相關，提示需基于網絡和模塊分析解讀人類特異性遺傳變化功能。此外，研究大腦網絡連接性對理解大腦進化至關重要，比較單神經元投射組和神經成像技術提供了新手段。遺傳操作在人類大腦研究中的局限，可借助生成式人工智能（AI）基礎模型預測遺傳變化功能影響。未來，功能建模技術、高分辨率神經成像、功能基因組學數據集擴充和多模態數據整合，將助力揭開人類大腦進化的奧秘。
