小膠質細胞是大腦中的常駐免疫細胞，在維持大腦內環境穩定、抵御有害物質方面作用關鍵。它們憑借眾多細胞表面受體，不斷用可運動的突起巡視腦實質，一旦察覺到病原體、組織損傷或神經毒性物質，便會迅速激活、聚集，吞噬并清除這些有害物質，還能分泌細胞因子和趨化因子，招募星形膠質細胞和外周免疫細胞到感染或損傷部位。危險解除后，小膠質細胞通常會恢復到靜息的巡視狀態。

然而，小膠質細胞功能失調或持續慢性激活，反而會造成附帶損傷，促進多種神經疾病的發生發展，如成人發病的白質腦病伴軸突球狀體和色素性膠質細胞（ALSP）、溶酶體貯積癥（LSDs）、tau 蛋白病、顆粒蛋白前體（GRN）缺乏癥以及阿爾茨海默�。ˋD）等。許多與神經退行性疾病風險相關的基因，僅在小膠質細胞中表達或主要在小膠質細胞中表達，這進一步證實了小膠質細胞功能改變在這些疾病中的重要作用。

鑒于此，小膠質細胞成為極具吸引力的疾病治療靶點。目前針對小膠質細胞的療法包括造血干細胞移植（HSCT），該方法先通過白消安等清髓策略清除大腦中的小膠質細胞，再引入外周造血前體細胞，使其在大腦中重新分化為巨噬細胞。本文將重點介紹一系列針對神經退行性疾病和小鼠模型的新型小膠質細胞替代策略，同時探討這些策略在臨床應用中可能存在的缺陷。

ALSP 由 CSF1R 基因功能缺失突變引起，患者大腦中的小膠質細胞數量減少且長期處于激活狀態，進而導致認知和運動功能下降，是小膠質細胞移植治療的理想對象。研究發現，缺乏 Csf1r 基因內 fms 內含子調控元件增強子的小鼠（FIRE 小鼠）會出現 ALSP 的典型特征，如軸突球狀體形成、神經元丟失、髓鞘異常和腦鈣化。

兩個研究小組分別發現，將健康供體的誘導多能干細胞（hiPSC）來源的小膠質細胞祖細胞移植到幼年小膠質細胞缺陷的 FIRE 小鼠體內，這些祖細胞能有效分化為類似小膠質細胞的細胞（iMG），并延緩 ALSP 相關疾病的進展。iMG 移植可恢復小膠質細胞的正�；�因表達，如 P2ry12、Cx3cr1 和 Csf1r，減少骨橋蛋白的產生，防止軸突球狀體的形成。而且，一次移植就能為 2 月齡的 FIRE 小鼠提供長達 6 個月以上的保護。

更具臨床轉化意義的是，其中一個研究小組利用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術，糾正了從 ALSP 患者體內分離的 hiPSC 中 CSF1R 基因的突變。將這些經過基因編輯的 iMG 注射到 FIRE 小鼠體內后，小鼠大腦中的小膠質細胞恢復到穩態，疾病病理也得到改善，這為 ALSP 的自體細胞治療帶來了希望。

移植的小膠質細胞不僅能替代功能異常的細胞，還具有向大腦其他細胞輸送治療性物質、糾正整體蛋白質缺陷的潛力。Douvaras 等人研究發現，hiPSC 來源的小膠質細胞祖細胞有望成為一次性同種異體細胞療法，用于治療 LSDs。他們以粘多糖貯積癥為例，這類疾病是由于溶酶體酶缺乏，無法分解糖胺聚糖（GAGs），導致 GAGs 在體內積累，引發神經發育遲緩、進行性神經退行性疾病，甚至過早死亡。

研究人員通過體外共培養實驗證明，具有野生型水平溶酶體酶的 hiPSC 來源小膠質細胞，能分泌功能性的 α-L - 艾杜糖醛酸酶和 β- 葡萄糖醛酸酶，這些酶可被其他缺陷細胞通過受體介導的內吞作用攝取。將野生型 hiPSC 來源的小膠質細胞祖細胞通過腦室內注射，導入兩種不同的粘多糖貯積癥小鼠模型體內，有效減少了 GAGs 的積累，改善了后肢抓握反射行為，且治療效果可持續 5 - 8 個月。

粘多糖貯積癥 IIIC 型（MPS IIIC）是另一種 LSDs，由溶酶體 N - 乙酰轉移酶（HGSNAT）基因缺陷引起，導致硫酸乙酰肝素（HS）在大腦中積累，引發小膠質細胞異常激活、神經炎癥和神經元丟失。研究表明，在 MPS IIIC 小鼠模型中，用骨髓來源的類似小膠質細胞（BMD MGLCs）替代功能失調的小膠質細胞，可改善相關神經疾病癥狀，如糾正行為缺陷、降低大腦中 CD68、CD63 和白細胞介素（IL）-1β 的水平，但無法降低 HS 水平、減少轉化生長因子（TGF）-β1 的產生，也不能改善新物體識別測試中的記憶能力，這意味著治療 MPS IIIC 可能需要聯合其他療法。

桑德霍夫�。⊿D）同樣屬于 LSDs，由 β - 己糖胺酶（Hex-β）缺乏引起，該酶由 Hexb 基因編碼，主要在大腦小膠質細胞中表達。Hexb 基因缺陷會導致神經元中糖脂和蛋白質積累，引發神經元凋亡和快速神經退行性變。Tsourmas 等人將野生型 BMD MGLCs 細胞移植與 CSF1R 抑制聯合，用于治療 Hexb 基因敲除小鼠的 SD 相關疾病。結果顯示，移植后的小鼠在轉棒運動測試中的表現得到改善，凋亡相關基因的表達發生逆轉，糖蛋白和脂質儲存也有所改善，這表明移植的 MGLCs 能向缺陷神經元輸送有活性的蛋白質。

GRN 是一種在大腦小膠質細胞中高表達并分泌的溶酶體蛋白，可通過受體介導的內吞作用被鄰近細胞攝取。GRN 單等位基因功能缺失突變會導致其表達不足，引發脂質代謝改變、癡呆和早亡。

Colella 等人提出一種新的小膠質細胞清除方案，并結合野生型 BMD MGLCs 移植來治療 GRN 缺乏相關的神經退行性疾病。他們發現，白消安聯合移植后 CSF1R 抑制劑（PLX3397）治療，能比傳統 HSCT 方法更快、更有效地促進 MGLCs 的植入。而且，野生型 MGLCs 分泌的 GRN 蛋白可被鄰近的 GRN 缺陷細胞攝取，改善大腦中的脂褐素儲存和脂質代謝。這不僅為 GRN-FTD 的 HSCT 細胞治療提供了有力的概念驗證數據，還可能克服傳統 HSCT 腦植入率低且慢的局限性，有助于未來將 HSCT 應用于更多疾病的治療。

AD 是一種神經退行性疾病，其病理特征為大腦中存在淀粉樣 β（Aβ）斑塊和 tau 蛋白纏結，但年齡、遺傳風險因素、生活方式和神經炎癥等也在疾病發生發展中起重要作用。小膠質細胞功能失調在 AD 發病過程中扮演重要角色，因此成為治療 AD 的潛在靶點。

Mishra 等人在 2023 年進行的研究表明，將野生型骨髓來源干細胞（BMD 干細胞）單次全身移植到年輕的、經過輻照的 5xFAD 小鼠體內，可減弱小膠質細胞的激活，降低疾病相關小膠質細胞（DAM）的轉錄特征，減少多種促炎細胞因子的表達，如 IFN-γ、TNF-α 和 IL-6，使 IBA1 + 細胞呈現更分枝的形態，即更接近穩態的小膠質細胞狀態，同時還能保護記憶功能，減少 Aβ 斑塊的形成。

另一項研究發現，用循環來源的髓樣細胞（CDMCs）替代小膠質細胞，可恢復 TREM2 的功能。TREM2 功能缺失突變是 AD 的遺傳風險因素，會導致小膠質細胞對 Aβ 斑塊的清除能力下降。研究人員先使用 PLX5622 清除小膠質細胞，再將具有正常 TREM2 功能的 CDMCs 移植到 5xFAD TREM2 缺陷小鼠體內，部分恢復了小膠質細胞的激活狀態，降低了 Aβ 沉積，改善了神經元健康。不過，在 5xFAD 小鼠出現明顯疾病癥狀后進行 CDMCs 移植，效果會大打折扣，這提示可能需要改進小膠質細胞移植策略，以治療已有明顯癥狀的患者。

嵌合抗原受體巨噬細胞和小膠質細胞（CAR-M）工程的進展為治療 AD 帶來了新的思路。Kim 等人通過基因工程改造骨髓來源細胞，使其攜帶具有抗 Aβ 單鏈可變片段和 FcRγ 信號域的受體。在海馬切片培養實驗中，CAR-Ms 能攝取寡聚和纖維狀 Aβ，并有效降解各種大小的斑塊。但將 CAR-Ms 注射到經白消安處理的淀粉樣前體蛋白（APP/PS1）突變小鼠海馬體后，多數 CAR-Ms 在注射后 14 天內死亡，雖能識別和結合 Aβ 斑塊，但無法顯著降低斑塊負荷。于是，研究人員開發了表達巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）的增強型 CAR-Ms，提高了其在海馬體中的植入率，顯著降低了斑塊負荷，為抗淀粉樣蛋白治療開辟了新方向。

盡管基于小膠質細胞替代的細胞療法為神經退行性疾病的治療帶來了希望，但仍面臨諸多問題和挑戰。首先，移植前的清髓預處理會增加感染風險，引發藥物相關毒性。目前，無需免疫抑制就能成功植入細胞的方法尚未確定，因此探索不進行清髓處理的移植途徑至關重要，比如研究能否對小膠質細胞進行基因工程改造，使其在不清除原有細胞的情況下發揮作用。此外，還需進一步研究確定理想的人類髓系支持細胞因子組合，以優化細胞植入效果。

其次，確定小膠質細胞移植的最佳疾病階段也十分關鍵�，F有研究大多在疾病發作前，對幼年小鼠進行預防性移植，然而人類神經退行性疾病往往在出現大量神經元丟失和神經炎癥后才被診斷出來，小膠質細胞移植對已有較高 Aβ 斑塊負荷、GAGs 積累、軸突球狀體或 tau 蛋白病的患者是否有效，仍有待驗證。

再者，目前研究主要集中在小膠質細胞移植對大腦的影響，但其對周圍生物學的影響也不容忽視。已有研究發現，一些小膠質細胞靶向策略會輕微擾動血腦屏障，改變外周系統。例如，在治療 SD 的研究中，發現供體 BMD 細胞在肝臟有明顯沉積，且對肝臟產生了有益影響，這表明移植細胞可能會影響中樞神經系統（CNS）以外的區域，需要進一步深入研究。

最后，小膠質細胞可呈現多種轉錄狀態，部分狀態與疾病相關。研究發現，異種移植的 hiPSC 來源小膠質細胞在 APP 淀粉樣變小鼠大腦中會呈現多種轉錄組狀態，包括 DAM 特征。未來需要在更多神經退行性疾病模型中，揭示移植小膠質細胞在新環境中的轉錄和功能狀態全貌，探索如何靶向引入特定亞群的小膠質細胞，以及如何使移植的小膠質細胞鎖定在特定功能狀態，避免其轉變為有害狀態，如衰老相關的小膠質細胞狀態。

近年來，hiPSC 來源的類似小膠質細胞的生成技術取得了顯著進展，使小膠質細胞替代療法成為極具潛力的治療選擇。該療法最有前景的應用方向是治療以小膠質細胞為主要病變細胞的疾病，或利用移植的小膠質細胞輸送蛋白質，治療特定蛋白缺乏的疾病。此外，通過基因工程改造小膠質細胞，使其靶向特定蛋白聚集體，如 tau 蛋白、Aβ 或 α - 突觸核蛋白，也具有巨大潛力。盡管基于小膠質細胞的細胞療法仍處于研究和開發的早期階段，但有望為多種神經系統疾病的治療帶來新的突破。