《Current Opinion in Immunology》：Drivers and shapers of macrophages specification in the developing brain
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這篇綜述聚焦大腦巨噬細胞，介紹了腦實質內的小膠質細胞（Microglia）和中樞神經系統（CNS）界面的邊界相關巨噬細胞（BAMs）。探討其起源、特化機制，以及 BAMs 功能。研究對理解大腦疾病機制和治療意義重大，值得關注。
從卵黃囊到大腦的旅程
小膠質細胞和邊界相關巨噬細胞（BAMs）均源自卵黃囊（YS）造血內皮產生的紅系髓系祖細胞（EMPs），這一過程發生在胚胎第 E7.5 - E8.5 天，遠早于胚胎中造血干細胞（HSCs）的出現。YS - EMPs 是 cKIT+CD93+CD45low祖細胞，具有髓系和紅系分化潛能，它們向髓系的分化始于 ETS 家族轉錄因子 PU.1 的表達。
邊界相關巨噬細胞包含多個轉錄上不同的群體
穩態小膠質細胞具有特定的基因特征，包括 Sall1（轉錄調節因子）、P2ry12（嘌呤能受體）、Hexb（溶酶體酶）、Slc2a5（果糖轉運體）、Sparc（細胞外基質 [ECM] 蛋白，也稱為骨連接蛋白）、Selplg（P - 選擇素配體）、Gpr34（溶血磷脂酰絲氨酸的 G 蛋白偶聯受體）、Crybb1（伴侶蛋白 β - 晶狀體蛋白 B1）、Tmem119（I 型跨膜蛋白）和 Itgb5（整合素 β - 5）等基因的表達。
TGFβ 信號通路對小膠質細胞特化至關重要
大量證據表明，小膠質細胞的發育嚴重依賴轉化生長因子 - β（TGFβ）信號通路。缺乏細胞因子 TGFβ1 的小鼠，小膠質細胞發育停滯，多個小膠質細胞特征基因（如 Tmem119、P2ry12、Sall1 和 Fcrls ）表達下調，同時 Apoe 和 Axl 表達上調，小膠質細胞呈現阿米巴樣形態。小膠質細胞自身是 TGFβ 的主要來源。
驅動邊界相關巨噬細胞發育程序的機制知之甚少
與小膠質細胞類似，BAMs 在胚胎期和出生后經歷表型成熟，其轉錄譜發生顯著重塑。例如，Cd163、Folr2 和 Siglec - 1 等基因在出生后逐漸上調，而 Mrc1、Lyve1 和 Pf4 在圍產期達到峰值后下降。與之相反，小膠質細胞特征基因 Crybb1 在胚胎發育期間的 BAMs 中高表達。
邊界相關巨噬細胞有何作用，為何重要？
小膠質細胞的功能已被廣泛研究，但 BAMs 的功能仍在探索中。在中樞神經系統之外，多種組織中存在與 BAM 表型相似的巨噬細胞群體，如肺、心臟、皮膚等。在這些組織中，巨噬細胞發揮著重要作用，暗示 BAMs 在中樞神經系統中可能也有類似重要功能。
結論與未來方向
小膠質細胞和 BAMs 在維持中樞神經系統穩態、應對損傷或疾病方面發揮著不可或缺的作用。它們不僅在空間上分隔，而且具有不同的轉錄譜，反映了由獨特中樞神經系統微環境塑造的高度專業化功能。值得注意的是，小鼠和人類的這些轉錄特征具有保守性，強調了其表型和功能特征在進化上的保留。對這些細胞的深入研究，有望為治療從神經發育、神經炎癥到神經血管和神經退行性疾病等多種腦部疾病提供新的思路和方法。
