細胞重編程領域取得了諸多突破，其中將分化細胞轉化為多能細胞意義重大。1962 年 John Gurdon 將腸上皮細胞核轉移到去核卵母細胞中，成功產生了有活力的受精卵 。后來通過體細胞與多能細胞融合 ，以及轉錄因子（如 MyoD）等方式也實現了細胞重編程 。2006 年，Takahashi 和 Yamanaka 發現添加 Oct4、Sox2、Klf4 和 C-Myc（OSKM）這四個轉錄因子，可將體細胞重編程為誘導多能干細胞（iPSCs） ，為再生和細胞治療開辟了新途徑。

OSKM 作為先鋒轉錄因子，在細胞重編程過程中發揮關鍵作用。早期，外源性 OSKM 表達會使細胞經歷體細胞身份抑制、間充質 - 上皮轉化以及代謝從氧化磷酸化轉變為糖酵解等變化 。后期，外源性 OSKM 和組織特異性轉錄因子沉默，內源性多能性因子激活，同時伴隨 DNA 和組蛋白甲基化改變 。整個重編程過程是有序的，存在多個過渡狀態，在獲得完全多能性之前，早期中間體不穩定，去除 OSKM 表達，細胞會恢復到初始的體細胞身份，但重編程過程存在一個不可逆點，之后細胞可獨立于外源性 OSKM 轉變為完全多能性 。

此外，在成年生物體中也發現了細胞重編程現象，體內表達 OSKM 可導致組織內體細胞去分化和重編程 。損傷或衰老細胞及其分泌的信號（如 IL6）對體內重編程有積極影響 。同時，研究發現組織損傷后在一定程度上會自然發生去分化，這對組織再生至關重要 。部分重編程，即體內普遍存在的 OSKM 瞬時和循環激活，能夠改善衰老特征、延長壽命，并促進胰腺和肌肉損傷后的再生 。

Izpisua 團隊的標志性發現為 OSKM 在再生治療中的應用開辟了新方向。部分重編程通過在體內利用 OSKM 實現細胞和表觀遺傳年輕化的潛在益處，同時避免了體內重編程過程中出現的諸如畸胎瘤或腫瘤形成等有害影響 。此后，多種部分重編程的方法和方案不斷涌現，其共同特點是 OSKM 僅在有限（且較短）的時間內表達，使細胞既能從擦除表觀遺傳損傷標記中獲益，又能恢復到初始身份。

這一發現還開創了基于部分重編程的抗衰老和年輕化治療新時代，目前該療法在多種疾病模型中廣泛測試 。在許多組織中，部分重編程可改善表觀遺傳年齡（基于測量 CpG 島甲基化增減的表觀遺傳時鐘），并改善許多 “衰老標志”。雖然細胞年輕化的完整機制尚未完全明確，仍在深入研究中，但 OSKM 驅動的年輕化這一相對年輕的領域正處于活躍的科研階段，其研究成果有望為生物老年學帶來重大進展。

除了使細胞年輕化，部分重編程在組織再生方面也展現出巨大潛力。與一些其他脊椎動物不同，人類的再生能力有限，主要依賴組織內的祖細胞或干細胞庫，以及分化細胞的一定程度的細胞可塑性。急性損傷或應激后，受損細胞被免疫系統清除，為新的健康細胞騰出空間。然而，在慢性損傷或應激（如致病或衰老條件）下，損傷持續存在，受損細胞無法有效清除，免疫細胞不斷積累，加劇炎癥。這種未解決的損傷和炎癥常導致纖維化和瘢痕形成，損害組織功能 。慢性炎癥和纖維化是許多退行性和年齡相關疾病的標志，衰老組織的再生能力也會受損 。

研究表明，損傷后的部分重編程可促進多種組織的再生，減少纖維化，改善組織功能恢復。多數研究采用基因 4F 小鼠模型，通過強力霉素誘導，使 OSKM 在全身或組織特異性表達。Ocampo 發現的初始 OSKM 激活方案，經過三個治療周期（每次誘導 2 天，停藥 5 天），可改善胰腺損傷后的功能（通過葡萄糖耐量試驗評估），增加 β 細胞數量 。肌肉注射不含病毒的 OSKM 多順反子質粒，也能觀察到肌肉再生增加和纖維化減少，但該模型和激活方案可能導致細胞完全多能性，存在潛在風險 。用 6F（OSKM + Nanog + Lin28）對肌肉干細胞（MuSC）進行瞬時、非整合的 mRNA 介導的重編程，可增加細胞增殖，恢復老年 MuSC 的干性，改善移植后的再生能力 。此外，在腦損傷研究中發現，4F 小鼠腦室內注射強力霉素進行細胞重編程，可恢復缺血后的腦功能 。在老年 4F 小鼠中循環激活 OSKM，可增加神經源性神經元和前體的遷移，提高新生神經元的存活率，改善認知功能 。

部分重編程改善再生的機制可能包括促進細胞增殖，在肌肉、皮膚、心臟、肝臟和腸道等組織中均有體現 。此外，不同組織還存在特定的效應，如在皮膚和心臟中，部分重編程通過增加增殖、減少纖維化和瘢痕形成，促進傷口愈合和改善心臟功能 ；在肝臟、腸道和肌肉中，可誘導細胞去分化 ；在視神經和大腦中，部分重編程可提高細胞存活率，發揮神經保護作用，恢復視力和改善認知功能 。

在細胞層面，部分重編程誘導細胞進入短暫的去分化狀態，之后細胞重新獲得初始身份 。重編程早期，高水平的外源性 OSKM 改變染色質可及性，導致體細胞身份暫時但可逆地降低 。研究表明，在人類成纖維細胞中，高水平的 OSK 會使其與低親和力的 Oct - Sox 基序錯誤結合，這些基序常與其他轉錄因子（如 AP - 1）先前不可及的基序相鄰 。AP - 1 基序的開放使得 AP - 1 和其他體細胞轉錄因子從成纖維細胞特異性增強子和啟動子上被隔離，從而下調體細胞程序 。持續高表達 OSK 并結合多能性基因的表達，最終可導致細胞完全去分化為 iPSCs 。但在部分重編程中，可避免細胞完全去分化，當 OSK 水平下降時，低親和力 Oct - Sox 基序的可及性也降低，撤回 OSK (M) 因子可使體細胞轉錄因子從錯誤結合位點釋放，重新激活體細胞程序 。

近期關于 AP - 1 在衰老、衰老和免疫記憶中作用的研究，揭示了部分重編程可能的年輕化機制。應激或損傷時，AP - 1 可重塑基因組的表觀遺傳景觀，使細胞適應各種刺激 ，并在刺激消退后保留記憶，維持某些復雜成員在調控區域，以便在后續刺激時更快做出轉錄反應 。然而，在慢性應激和衰老過程中，AP - 1 積累可能激活應激 / 免疫反應，導致組織功能障礙 。研究發現，衰老細胞中差異可及的染色質區域富含 AP - 1 結合位點 ，隨著年齡增長，AP - 1 激活增加，先前不可及的 AP - 1 基序富集區域開放，導致體細胞轉錄因子被虹吸 。部分重編程的益處可能源于清除衰老相關位點的 AP - 1，并將衰老過程中積累在 AP - 1 基序豐富位點的體細胞轉錄因子重新分布到生命早期更易接近的區域 。

OSKM 重編程過程中，轉錄因子重新分布引起的表觀遺傳重塑和體細胞程序抑制，與某些組織再生過程中的細胞反應相似 。在這兩種情況下，都會暫時誘導出類似胎兒的狀態，促進再生，最終恢復成熟的體細胞身份。這在肝臟和腸道等高度再生的組織中尤為明顯。

肝臟在發育后仍保持表觀遺傳許可狀態，這種狀態使肝細胞在損傷時易于激活再生程序 。在多種肝損傷模型中，再生程序涉及現有肝細胞和膽管上皮細胞的體細胞身份抑制，導致部分細胞出現類似胎兒的狀態 。這種轉變至少部分由 SOX 和 GATA 家族先鋒轉錄因子的表達引起的染色質可及性變化驅動 。例如，過表達 SOX4 可使肝細胞重編程為類似胎兒的狀態，其機制是 SOX4 通過染色質調節，將肝細胞身份轉錄因子 HNF4a 從其規范的增強子結合位點驅逐和隔離，下調體細胞基因 ，這與 OSKM 重編程機制相似 。

腸道上皮在成體組織中也保持表觀遺傳許可和高度再生能力 。即使常駐干細胞群體被消融，損傷后成熟上皮仍可通過轉變為類似胎兒的狀態實現再生 ，在成年來源的類器官中也觀察到類似現象 。研究表明，腸道中的 OSKM 部分重編程可形成與輻射損傷模型中相似的胎兒樣細胞群體 ，且兩種情況下胎兒樣細胞群體的形成都需要前列腺素 E2（PGE2）的產生，在損傷情況下由間充質來源的 Ptgs1 介導，在 OSKM 部分重編程情況下由細胞自主的 Ptgs2 介導 。此外，腸道胎兒程序特異性啟動子和增強子富含 AP - 1 和 SOX 基序，這也與 OSKM 重編程機制相呼應 。值得注意的是，肝臟和腸道對 OSKM 部分重編程極為敏感，在全身轉基因模型中，較高水平的 OSKM 誘導可能導致腸道和肝臟去分化，進而引起早期死亡 ，這進一步支持了損傷誘導和 OSKM 部分重編程誘導的再生存在共同機制。

內源性再生與部分重編程之間的相似性，為基于部分重編程開發改善衰老或受損組織修復能力的療法提供了可行性。然而，目前仍面臨諸多重大挑戰。例如，如何在人類疾病背景下安全地遞送 OSK (M) 基因療法；是需要對組織中的所有細胞進行 OSK (M) 治療，還是局部或細胞靶向治療就足夠；維持年輕化狀態是否需要持續的瞬時遞送，還是單次重編程循環就能重置組織的修復能力；是否存在替代途徑或轉錄因子組合可實現類似效果等。雖然小鼠研究為部分問題提供了線索，但只有當這些療法進入臨床階段，才能全面評估并解答這些問題。這些療法在治療慢性年齡相關疾病方面的巨大潛力，已引發廣泛關注，預計在不久的將來會開展初步的臨床評估。