《Current Opinion in Genetics & Development》：The hidden costs of imperfection: transcription errors in protein aggregation diseases
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本文聚焦轉錄錯誤與蛋白質聚集疾病的關聯。研究發現轉錄錯誤（TE）會產生具有淀粉樣或朊病毒樣特性的突變蛋白，引發聚集級聯反應，導致疾病發生，還會破壞蛋白質穩態（proteostasis）。這為相關疾病研究提供新視角，值得深入閱讀。
生命完美的錯覺
乍看之下，生命仿佛是精準和諧的杰作，單細胞內分子過程緊密協作維持生存。但深入探究會發現，生命并非完美無瑕，而是充滿混亂和錯誤。就像莫奈的畫作，遠看完美，近看則是雜亂的筆觸。生命系統也在熵的邊緣維持平衡，這種不完美引發了對生物保真度極限的思考。
生物保真度的極限
“生物保真度” 用于描述蛋白質或酶催化反應時的準確性。以 DNA 聚合酶為例，它在復制基因組時需準確配對堿基，任何偏差都是生物錯誤。盡管 DNA 聚合酶對生命延續至關重要，但它并不完美，人類細胞中主要復制性 DNA 聚合酶每 10 萬個堿基就會摻入約 1 個錯誤核苷酸。為降低錯誤率，自然界進化出 3′→5′核酸外切酶 “校對” 結構域和錯配修復途徑，使錯誤率降至約十億分之一。這表明生物保真度存在固有局限。
測量轉錄的保真度
生物系統普遍存在不完美性，轉錄過程也不例外。circ - seq 技術能檢測轉錄過程中的錯誤（TE），即轉錄誘變（TM）。傳統 cDNA 測序因逆轉錄酶（RT）錯誤率高，難以區分真實 TE 和 RT 誘導的錯誤。circ - seq 通過多次反轉錄同一 mRNA 分子，可有效去除 RT 誘導的錯誤。研究發現，轉錄并非無錯過程，錯誤發生頻率比 DNA 復制錯誤高約 1 萬倍。不過，TFIIS 等保真因子和無義介導的 RNA 衰變等機制可提高轉錄的準確性。
從轉錄錯誤到蛋白質聚集體
轉錄錯誤可能影響人類生物學多個方面，尤其與神經退行性疾病相關。研究表明，轉錄錯誤可產生淀粉樣前體蛋白和泛素 B 蛋白的淀粉樣變體，這些突變蛋白存在于疾病相關的毒性聚集體中。蛋白質聚集體由錯誤折疊且具有淀粉樣或朊病毒樣特性的蛋白形成，能與野生型蛋白結合并使其錯誤折疊，引發聚集級聯反應。實驗證實，轉錄錯誤產生的突變 SOD1G142E蛋白可在細胞內形成聚集體，并將野生型 SOD1 蛋白轉化為淀粉樣狀態。不同突變和蛋白的聚集閾值不同，如突變 TP53S149F誘導野生型 TP53 聚集的閾值可低至 0.5%。
轉錄錯誤與蛋白質穩態的破壞
轉錄錯誤產生的 “淀粉樣或朊病毒樣錯誤” 只是細胞錯誤的一小部分，多數隨機錯誤雖與蛋白質聚集疾病無關，但仍可導致毒性淀粉樣蛋白聚集。研究發現，轉錄錯誤較多的酵母細胞和人類細胞會出現蛋白質毒性應激，表現為熱休克蛋白和自噬水平增加。隨機轉錄錯誤導致蛋白質錯誤折疊，累積的錯誤折疊蛋白會超出細胞質量控制機制的處理能力，削弱其對原本就易聚集蛋白的處理能力。神經元對蛋白質聚集尤為敏感，海馬體神經元轉錄錯誤率高，這為淀粉樣斑塊在該區域積累提供了解釋。
看清全貌
轉錄錯誤為蛋白質聚集疾病的發展提供了統一框架，家族性和非家族性病例可能由相同突變蛋白引起，只是產生機制不同。轉錄錯誤還將衰老的多個特征聯系起來，DNA 損傷可導致轉錄錯誤，產生易聚集蛋白，破壞蛋白質穩態。除轉錄和 DNA 復制外，其他生物過程也易出錯并產生有毒副產物，可能引發疾病。我們應關注生物過程中的錯誤，深入探究生命的有序與無序，才能更好地理解生物學并尋找治療疾病的方法。
