RNA甲基化修飾與神經發育障礙的關聯

RNA代謝是蛋白質合成、分子降解和運輸的核心過程，而RNA甲基化通過影響mRNA、非編碼RNA、tRNA和rRNA的加工，在神經發育中扮演關鍵角色。近年研究發現，RNA甲基化效應蛋白（如甲基轉移酶writer、去甲基酶eraser和結合蛋白reader）的基因突變會導致智力障礙（ID）、自閉癥譜系障礙（ASD）等神經發育疾病。

RNA甲基化效應蛋白基因突變與神經發育疾病

m⁵C甲基轉移酶NSUN家族基因突變是典型代表。例如：

• NSUN2突變引起常染色體隱性（AR）ID，并關聯Dubowitz綜合征和ASD。功能研究表明，NSUN2缺失會損害神經前體細胞遷移和分化。
• NSUN3編碼線粒體tRNA m⁵C甲基轉移酶，其突變導致線粒體腦肌病伴發育遲緩和視神經病變。
• NSUN5缺失與Williams-Beuren綜合征相關，影響核糖體組裝和大腦皮層發育。

m⁶A系統同樣重要：

• METTL5（18S rRNA m⁶A writer）突變導致AR小頭畸形和ID，小鼠模型中表現為學習記憶缺陷。
• FMR1（m⁶A/m⁵C reader）的CGG重復擴增引發脆性X綜合征（FXS），通過破壞突觸翻譯調控致病。

其他修飾系統如m³C（DALRD3突變致癲癇性腦�。�、Ψ（PUS3突變致小頭畸形）和ac⁴C（THUMPD1突變致發育遲緩）也參與疾病。

功能機制：從分子到細胞表型

1. 核糖體與翻譯失調
   rRNA修飾（如m⁶A₁₈₃₂、m⁵C₂₂₇₈）調控翻譯效率。EMG1突變導致Bowen-Conradi綜合征，表現為18S rRNA加工缺陷和核糖體生物發生異常。
2. tRNA修飾與密碼子解碼
   NSUN3缺失使mt-tRNA^Met失去f⁵C修飾，影響線粒體翻譯；TRM1/TRM5突變分別干擾tRNA^Arg和線粒體tRNA^Thr修飾，導致ID和周圍神經病變。
3. 突觸功能調控
   m⁶A-RNA富集于突觸，FMRP通過結合YTHDF1調控活性依賴的局部翻譯，其缺失引發FXS的突觸可塑性障礙。

新興機制：R-loop與環狀RNA

• R-loop積累：THOC2/THOC6突變破壞TREX復合體功能，導致RNA-DNA雜交體堆積，引發基因組不穩定。
• 環狀RNA（circRNA）：NSUN6編碼的circRNA在腦損傷中表達下調，可能參與神經病理過程。

治療前景

靶向RNA甲基化效應蛋白（如YTHDF1抑制劑逆轉FXS表型）或成為干預神經發育障礙的新策略。隨著二代測序普及，更多罕見突變將被揭示，推動精準診療發展。

（注：全文基于原文證據鏈縮編，未添加非文獻支持內容）