神經發育障礙的遺傳基礎

神經發育障礙（NDD）影響約15%的兒童及青少年，包括智力障礙（ID）、自閉癥譜系障礙等。其核心病因是基因突變導致的功能獲得（GOF）或功能缺失（LOF），例如UBE3A基因母系印記缺失引發Angelman綜合征（AS），而MECP2基因重復則導致甲基CpG結合蛋白2重復綜合征（MDS）。

轉錄后調控的靶向治療策略

RNA療法通過干預轉錄后調控（如剪接、降解）糾正基因表達。例如，靶向UBE3A-ATS的反義寡核苷酸（ASO）可激活父系UBE3A表達，逆轉AS模型小鼠癥狀；針對MECP2重復的ASO則通過降解過量mRNA緩解MDS表型。

功能獲得性疾病的ASO干預

發育性癲癇性腦�。―EE）中，SCN8A等鈉通道基因GOF突變引發嚴重癲癇。ASO通過沉默突變等位基因顯著降低異常電活動，如在小鼠模型中靶向SCN8A突變體可減少癲癇發作。

剪接轉換技術修復功能缺失

對于LOF突變，剪接修飾ASO展現出獨特優勢。例如，在CLN7型Batten病中，ASO糾正隱秘剪接位點，恢復CLN7蛋白功能；TANGO技術通過跳過“毒害外顯子”提升SCN1A等基因的蛋白產量，為Dravet綜合征提供新療法。

關鍵挑戰與未來方向

ASO需通過腦脊液注射穿透血腦屏障（BBB），且存在劑量依賴性毒性。新興研究聚焦BBB穿透型ASO及組織特異性遞送系統。此外，90%的腦基因存在差異剪接，為NDD治療提供豐富靶點。

倫理與個體化治療

N=1臨床試驗（如CLN7病例）需平衡療效評估與倫理風險。盡管ASO研發周期短，但需嚴格設計對照試驗以確保安全性，尤其對于罕見NDD患者群體。

（注：全文嚴格基于原文內容縮編，未添加非原文信息。）