《Computational and Structural Biotechnology Journal》：Molecular investigation of ergot alkaloid ergotamine's modulatory effects on glycine receptors expressed in
Xenopus oocytes
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在神經系統中，氧化應激與甘氨酸受體（GlyR）關系復雜，影響神經傳遞。研究人員探究麥角胺對 GlyR 的調節作用。結果發現麥角胺可抑制 Gly1介導電流，有潛在治療價值，為相關神經疾病治療提供新思路。
在神奇的神經世界里，神經元之間的 “交流” 至關重要。甘氨酸受體（Glycine Receptor，簡稱 GlyR）作為神經傳遞中的重要 “角色”，承擔著調節神經元興奮性的重任。當甘氨酸與 GlyR 結合，能讓氯離子進入細胞，產生抑制性突觸后電位（IPSPs） ，就像給神經元傳遞的興奮信號踩下 “剎車”，防止其過度興奮。然而，氧化應激卻像個搗亂分子，它與 GlyR 的關系錯綜復雜，活性氧（ROS）可通過多種機制改變 GlyR 的功能。
在許多神經系統疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化癥（ALS）中，氧化應激是常見的特征。GlyR 功能失調會破壞抑制性神經傳遞，加劇神經元損傷，讓病情雪上加霜。此外，在一些疼痛相關疾病和癲癇中，GlyR 功能的改變也起著關鍵作用。目前，雖然對 GlyR 的研究不少，但大多聚焦于增強其活性的因素，對于持續和過度 IPSPs 導致的神經功能障礙研究卻很缺乏。而且，我們對甘氨酸受體如何調節后續的興奮性突觸后電位（EPSPs）了解有限，對錐體束控制隨意肌肉功能的機制也知之甚少。因此，深入研究 GlyR 的調節機制，尋找有效的調節物質，對于開發治療神經疾病的新策略至關重要。
為了解開這些謎團，來自國外的研究人員開展了一項深入的研究，他們將目光聚焦于麥角胺（Ergotamine）對 GlyR 的調節作用，相關成果發表在《Computational and Structural Biotechnology Journal》。
研究人員采用了多種關鍵技術方法。首先，運用分子蛋白 - 配體對接技術，將 GlyR 的蛋白結構與麥角胺進行對接模擬，預測可能的結合位點。然后，通過定點突變技術對 GlyR1通道的 cDNA 進行突變，改變特定氨基酸殘基。最后，利用雙電極電壓鉗（TEVC）技術記錄表達 GlyR 的非洲爪蟾卵母細胞的電生理數據，分析麥角胺對 GlyR 功能的影響。
研究結果
- 麥角胺對 GlyR1介導電流的影響：研究人員向表達 GlyR1的非洲爪蟾卵母細胞中加入甘氨酸（100μM），能刺激產生大量內向電流。單獨添加不同濃度的麥角胺對該電流無影響，但麥角胺與甘氨酸同時添加時，會顯著降低電流，且這種抑制作用是可逆的。
- 麥角胺抑制 IGly的藥理機制：通過電壓斜坡實驗研究發現，麥角胺影響 IGly電流的電生理機制與甘氨酸通過 GlyR1的氯離子通量引發電流無關。同時，麥角胺與甘氨酸之間不存在競爭關系。
- 麥角胺與野生型和突變型 GlyR1的虛擬對接：虛擬對接模型顯示，D130 和 F124 殘基是麥角胺進入 GlyR1通道孔并與受體相互作用的潛在結合位點。
- 麥角胺對不同突變體甘氨酸誘發電流的影響：對 GlyR1在 F124 和 D130 位點進行突變后研究發現，麥角胺對野生型 GlyR1抑制作用最強，對雙突變體抑制作用最弱，表明 F124 和 D130 殘基最適合麥角胺對接。
研究結論與討論
研究表明，麥角胺是一種新型的 GlyR 拮抗劑。它能與 GlyR1結合，改變受體的構象，降低其離子傳導性，進而調節抑制性神經傳遞。這一發現為治療與 GlyR 功能失調相關的神經疾病，如認知功能障礙、炎癥性疼痛和錐體束疾病，提供了新的潛在治療方向。雖然該研究是在非洲爪蟾卵母細胞模型上進行的，與哺乳動物神經元生理存在差異，但依然為后續在哺乳動物系統中的研究奠定了重要基礎，有助于進一步挖掘麥角胺在神經疾病治療中的潛在價值，推動神經科學領域的發展，為眾多神經疾病患者帶來新的希望。
