《Computational and Structural Biotechnology Journal》：GL4SDA: Predicting snoRNA-disease associations using GNNs and LLM embeddings
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為解決傳統方法難以高效準確預測 snoRNA - 疾病關聯的問題，研究人員開展了 GL4SDA（基于圖神經網絡 GNN 和大語言模型 LLM 預測 snoRNA - 疾病關聯）的研究。結果顯示該方法在鏈接預測任務中表現出色，有助于探索 snoRNA - 疾病關系。
在生命科學領域，小核仁 RNA（snoRNA）的研究正逐漸成為熱點。snoRNA 作為一類非編碼 RNA（ncRNA），在核糖體 RNA（rRNA）、小核 RNA（snRNA）等的生物合成和成熟過程中扮演著不可或缺的角色。它們通過與 RNA 結合蛋白（RBPs）等形成 snoRNP 復合物，引導 rRNA 和 snRNA 的甲基化、假尿苷化等修飾，這些修飾對于核糖體和剪接體的正常功能至關重要。
近年來，越來越多的研究發現，snoRNA 與多種人類疾病密切相關。在癌癥領域，snoRNA 的異常表達十分常見，并且在不同癌癥類型、階段和轉移過程中呈現出差異表達，能夠積極影響疾病進程。例如，在某些癌癥中，特定 snoRNA 的缺失或過表達會導致相關信號通路的改變，進而促進腫瘤的形成和發展。然而，傳統的實驗方法在揭示 snoRNA 與疾病之間的關聯時，存在耗時久、成本高的問題，這使得科研人員急需一種高效且準確的計算方法來解決這一難題。
在此背景下，來自未知研究機構的研究人員開展了一項旨在預測 snoRNA - 疾病關聯的研究，相關成果發表在《Computational and Structural Biotechnology Journal》上。研究人員提出了一種名為 GL4SDA（GNN and LLM for snoRNA - disease association，基于圖神經網絡和大語言模型預測 snoRNA - 疾病關聯）的全新方法。
研究人員主要運用了以下關鍵技術方法：首先，從 RNADisease v4.0 數據庫獲取 snoRNA - 疾病關聯數據，經過篩選和處理得到訓練數據集。對于 snoRNA 的特征提取，利用其二級結構，通過 Molecular Substructure Miner（MoSS）算法獲取結構特征，將其表示為布爾特征向量；對于疾病特征，從
Malacards.org數據庫獲取疾病描述，使用北京人工智能研究院（BAAI）的 bge - icl - en 模型生成疾病嵌入。然后，構建了基于不同圖神經網絡（GNN）層的模型，包括 GraphConv、SAGEConv 和 GATv2Conv 層，通過實驗比較不同模型的性能 。
在實驗結果方面：
- 模型性能評估：通過將數據集隨機劃分為訓練集和測試集，并進行 10 折交叉驗證，研究人員發現 GL4SDA 的 GraphConv - based 模型在各項評估指標中表現優異。該模型在不考慮邊權重時，獲得了最高的 MCC（馬修斯相關系數）、AUC（受試者工作特征曲線下面積）等分數，表明其能夠更好地捕捉 snoRNA 和疾病特征及其關聯的隱藏模式。與其他三種基于圖的先進工具（IGCNSDA、GCLSDA 和 SAGESDA）相比，GL4SDA 在除召回率外的所有指標上均表現更優，其精度得分高達 92%，意味著預測的陽性關聯可靠性極高，且 MCC 值顯著高于其他方法，體現了其穩定性和平衡性。
- 特征重要性分析：研究人員通過消融實驗評估了節點特征對模型性能的影響。分別采用 4 - mer 表示 snoRNA 序列和通用嵌入表示疾病特征、結構片段表示 snoRNA 和通用嵌入表示疾病、4 - mer 表示 snoRNA 和 LLM 嵌入表示疾病這三種組合進行實驗，結果表明 snoRNA 結構特征和疾病 LLM 嵌入均對分類得分有顯著提升，證明了所選取特征的有效性。
- 案例研究驗證：研究人員針對結直腸癌和肺癌進行了案例研究。為每種疾病創建測試集，預測可能的 snoRNA - 疾病關聯，并在文獻中搜索實驗驗證。在肺癌驗證分析中，發現 GL4SDA 預測的一些 snoRNA，如 SNORD48、SNORD44 等，在文獻中有證據表明其在肺癌組織中存在差異表達，部分 snoRNA 還與肺癌的發展機制相關，如 SNORA71A 通過調節 MAPK/ERK 通路刺激上皮 - 間質轉化（EMT）。在結直腸癌驗證分析中，也發現多個預測的 snoRNA，如 SNORA61、SNORA71A 等，與結直腸癌的發生發展密切相關，涉及 NF - κB 信號通路等關鍵生物學過程。此外，研究人員還對肺癌案例進行了解釋性研究，利用可解釋人工智能（XAI）技術獲取對預測關聯貢獻最大的 snoRNA 節點特征，這些特征可作為分子設計的結構背景。
研究結論和討論部分指出，GL4SDA 通過整合 snoRNA 結構特征和疾病 LLM 嵌入，有效構建了異質生物圖中復雜關系的特征豐富表示，在預測 snoRNA - 疾病關聯方面優于現有基于圖的方法。案例研究進一步驗證了該方法在揭示新型 snoRNA - 疾病關系方面的潛力，能夠為實驗研究提供指導，減少科研人員的工作量。然而，該研究也存在一定局限性。數據集方面，公開可用的已驗證 snoRNA - 疾病關聯較少，且數據集稀疏不平衡，無法進行外部獨立測試。在模型方面，盡管所選 LLM 模型表現出色，但由于其通用訓練集的特性，可能無法完全捕捉罕見疾病的細微差別，且無法確定未來模型更新對性能的影響。未來研究可考慮擴展模型，納入 snoRNA - 疾病關聯的正負性信息，這將有助于科學家更深入理解關聯的生物學效應。此外，該研究為分析其他 ncRNA - 疾病相互作用奠定了基礎，有望推動生命科學和健康醫學領域的進一步發展。
