《Comprehensive Psychoneuroendocrinology》：Exploring the metabolic signature of intermittent explosive disorder: Preliminary evidence and potential mechanisms for altered bilirubin metabolism
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為探究間歇性爆發障礙（IED）的系統生物學基礎，研究人員對 IED 患者膽紅素代謝及系統生物標志物展開研究。結果發現 IED 患者總膽紅素和間接膽紅素水平較低，白細胞計數差異小。這為理解 IED 病理生理提供新視角，或助力開發新干預策略。
在精神健康領域，間歇性爆發障礙（Intermittent Explosive Disorder，IED）是一種令人困惑的疾病。它表現為反復發作的沖動性攻擊和過度憤怒反應，給患者的生活帶來諸多困擾，還與多種不良健康后果相關。盡管已有不少研究關注到 IED 與大腦邊緣系統反應性、血清素信號傳導及應激調節系統的關聯，但對于可能參與其病理生理過程的全身代謝變化，我們知之甚少。
目前，在精神疾病研究中，越來越多證據表明全身炎癥和氧化應激在心理健康問題中扮演重要角色。在 IED 患者中，也發現了炎癥標志物和氧化應激生物標志物水平升高的情況。然而，以往研究大多聚焦于中樞神經系統機制，對周邊系統如免疫和肝臟功能在 IED 中的作用關注不足，尤其是肝膽過程包括膽紅素代謝，幾乎未被系統研究。膽紅素不僅是肝功能檢測的指標，還是一種強大的內源性抗氧化劑，具有抗炎特性。因此，探究膽紅素代謝在 IED 中的變化，對于揭示其病理生理機制至關重要。
為了解開這些謎團，來自國外的研究人員開展了一項研究。他們從大型臨床研究數據庫 All of Us Research Program version 7 中選取參與者，分為 IED 組和一般人群（General Population，GP）對照組。研究人員收集了門診和住院患者的實驗室數據，包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素、間接（未結合）膽紅素和白細胞（White Blood Cell，WBC）計數等，以評估肝功能、膽紅素代謝和全身炎癥情況。
研究人員運用了傾向得分匹配（Propensity Score Matching，PSM）和線性混合效應模型（Linear Mixed - Effects Models，LMMs）等關鍵技術方法。PSM 用于減少潛在混雜因素，使兩組在人口統計學和行為學特征上具有可比性；LMMs 用于分析重復測量數據，考慮個體內的變異性。
研究結果
- 傾向得分匹配結果：通過 10:1 的最近鄰傾向得分匹配程序，成功平衡了 IED 組和 GP 組在年齡、性別、種族、民族、BMI、飲酒和吸煙頻率等關鍵協變量，確保后續分析不受基線協變量差異的干擾。
- 生物標志物組間比較結果：與 GP 組相比，IED 組的間接膽紅素和總膽紅素水平均較低，間接膽紅素效應量為中等（d = -0.37），總膽紅素效應量較�。╠ = -0.10）；WBC 計數在 IED 組略低，效應量較�。╠ = -0.12），表明兩組在全身炎癥方面差異不大。
- 線性混合效應模型結果：間接膽紅素組間差異較�。ㄐ� = -0.101），模型擬合良好（R2 = 0.608）；總膽紅素組間效應更�。�-0.025），擬合度稍好（R2 = 0.642）；WBC 組間效應更明顯（-0.310），但模型解釋力較低（R2 = 0.456），反映出 WBC 值變異性較大。敏感性分析顯示，膽紅素效應相對穩健，而 WBC 關聯更易受偏倚影響。
- 統計顯著性結果：盡管效應量顯示出組間生物標志物水平可能存在有意義的差異，但在線性混合效應模型調整協變量后，所有統計檢驗的 p 值均不顯著。這可能是由于 IED 組樣本量較小，導致統計效能有限。
研究結論與討論
研究表明，IED 患者存在膽紅素代謝改變，間接和總膽紅素水平持續降低，而 WBC 計數差異不明顯。這提示 IED 患者可能具有獨特的外周代謝特征，涉及膽紅素調節。雖然以往研究強調全身炎癥在 IED 中的作用，但本研究因缺乏關鍵炎癥標志物數據，無法充分評估炎癥途徑。
研究人員推測，IED 患者膽紅素水平降低可能涉及多種機制。慢性氧化應激可能消耗循環中的未結合膽紅素，降低全身抗氧化能力；交感神經系統過度激活可能影響肝臟灌注和膽紅素清除；亞臨床肝膽功能障礙，如結合或排泄過程的細微變化，也可能改變血清膽紅素水平；此外，酶途徑的特質差異以及與 IED 相關的行為和生活方式因素，也可能對膽紅素水平產生影響。
本研究為 IED 的病理生理學提供了新的視角，膽紅素代謝可能是一個尚未被充分認識的途徑。若在更大、更全面表型的樣本中得到驗證，膽紅素相關生物標志物可能有助于對患者進行分層，為代謝或抗氧化干預提供依據。未來研究應納入更精細的肝功能測量，探索血紅素代謝和膽紅素結合的特定酶，采用縱向設計確定膽紅素變化與 IED 發病的先后關系，并評估調節肝功能或增強抗氧化能力的干預措施對 IED 患者的療效。
該研究發表在《Comprehensive Psychoneuroendocrinology》，盡管存在局限性，但為進一步研究 IED 的代謝基礎奠定了基礎，有望推動對這一復雜精神疾病的理解和治療。
