論文解讀

神經退行性疾病如阿爾茨海默病(AD)的核心病理特征包括β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、tau蛋白異常磷酸化以及慢性神經炎癥。盡管過去十年針對Aβ的抗體療法取得有限進展，但其臨床效益與安全性仍存爭議。近年研究發現，NLRP3炎癥小體作為神經炎癥的關鍵驅動因子，通過激活IL-1β信號通路加劇Aβ沉積和tau病理，形成惡性循環。然而，現有NLRP3抑制劑因缺乏腦滲透性或靶向特異性，難以驗證其治療潛力。

Ventus Therapeutics的研究團隊在《npj Dementia》發表的研究中，利用新型腦滲透性NLRP3抑制劑VEN-02XX，在5XFAD/Rubicon KO（一種模擬人類AD病理的加速模型）中首次證實：癥狀后干預可逆轉認知缺陷并抑制神經退行性變。該模型因Rubicon基因缺失導致LC3相關內吞(LANDO)缺陷，加劇Aβ沉積和神經炎癥。研究通過行為學測試、免疫組織化學和細胞因子分析等技術，系統評估了VEN-02XX對認知功能、神經病理及炎癥標志物的影響。

關鍵研究結果

VEN-02XX的靶向特性
VEN-02XX對NLRP3具有高親和力（K_D=93.3 nM），能選擇性抑制NLRP3而非其他炎癥小體（如AIM2或NLRC4）。藥代動力學顯示其腦-血漿分配系數(K_p,uu)達0.39，證實其中樞滲透性。

認知功能改善
在4月齡（已出現病理）小鼠中，9周治療顯著恢復蔗糖偏好（從58.9%升至84%，p<0.0001），Y迷宮自發交替率和新物體識別能力接近野生型水平（20 mg/kg組效果最顯著）。

神經炎癥調控
VEN-02XX將小膠質細胞從病態阿米巴形態逆轉為靜息分支態，海馬區IL-1β降低90%（p<0.0001），IL-6、TNFα和IP-10也呈劑量依賴性下降。

病理標志物緩解
皮質和海馬區Aβ斑塊面積減少40%（p<0.01），磷酸化tau（S396位點）幾乎完全清除。神經元數量（NeuN⁺）和樹突完整性（MAP2表達）顯著恢復，血漿神經絲輕鏈(NfL)水平降低，提示軸突損傷減輕。

結論與意義
該研究首次證明癥狀后抑制NLRP3可通過多重機制改善AD病理：①直接抑制IL-1β釋放，阻斷神經炎癥惡性循環；②間接減少Aβ沉積和tau磷酸化；③重塑小膠質細胞穩態。其重要意義在于：

1. 轉化醫學價值：VEN-02XX已完成I期臨床試驗，為AD治療提供新候選藥物；
2. 機制創新：闡明CASM缺陷（如Rubicon缺失）通過NLRP3加劇神經退行性變的分子關聯；
3. 廣譜潛力：NLRP3作為PD、ALS等NDDs的共同靶點，提示跨疾病應用前景。

局限性包括未評估其他tau磷酸化位點（如S202/T205）及長期治療對Aβ清除的持續效應。未來研究可結合類器官模型或患者隊列驗證臨床相關性。