大腦作為高耗能器官，其功能維持依賴于持續穩定的葡萄糖供應。星形膠質細胞通過葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）介導的葡萄糖攝取，為神經元提供代謝支持和抗氧化保護。GLUT1缺失綜合征患者會出現嚴重發育障礙，但成年后星形膠質細胞GLUT1的具體功能仍不清楚。更關鍵的是，傳統觀點認為GLUT1是星形膠質細胞攝取葡萄糖的主要途徑，這種認知是否完全準確？如果缺失GLUT1，星形膠質細胞能否通過其他機制維持葡萄糖代謝？這些問題對理解腦能量代謝調控和開發相關疾病治療策略具有重要意義。

瑞士蘇黎世大學等機構的研究團隊在《Nature Communications》發表重要研究成果。研究人員構建了誘導型星形膠質細胞特異性GLUT1條件性敲除（cKO）小鼠模型，通過多學科方法系統評估了GLUT1缺失對星形膠質細胞代謝和腦功能的影響。研究發現成年小鼠星形膠質細胞缺失GLUT1后仍能維持正常功能，且表現出更強的葡萄糖代謝活性和腦卒中耐受性，揭示了星形膠質細胞驚人的代謝可塑性。

研究采用多項關鍵技術：1）構建GLASTCreERT2^/+;GLUT1^fl/fl誘導性敲除小鼠模型；2）雙光子熒光共振能量轉移（FRET）傳感器FLII12P_glu-700μΔ6實時監測星形膠質細胞葡萄糖動態；3）毛細血管去除腦勻漿結合Western blot分析GLUT1亞型表達；4）翻譯核糖體親和純化（TRAP）技術分離星形膠質細胞翻譯組；5）血栓模型中腦動脈閉塞誘導局灶性腦缺血。

誘導性刪除成年小鼠星形膠質細胞GLUT1
通過毛細管去除腦勻漿分析發現，GLUT1 cKO小鼠中星形膠質特異性45kDa GLUT1亞型減少約50%，而內皮細胞55kDa亞型保持不變。TRAP-RNA測序顯示cKO小鼠皮質星形膠質細胞中Slc2a1（GLUT1）mRNA降低68-69%，但其他葡萄糖轉運體（GLUT2/3/4/8）和單羧酸轉運體（MCTs）表達未發生補償性上調。

星形膠質細胞GLUT1刪除不引起行為改變
GLUT1 cKO小鼠未出現神經炎癥或神經元丟失。在Barnes迷宮和被動回避測試中，cKO小鼠表現出與對照組相當的空間學習和記憶能力，運動功能也無異常。這表明成年期刪除星形膠質細胞GLUT1不會導致明顯的行為缺陷。

GLUT1 cKO星形膠質細胞葡萄糖代謝增強
雙光子成像顯示，盡管基礎葡萄糖水平正常，但cKO星形膠質細胞在25mM葡萄糖刺激下的攝取量顯著增加。使用細胞松弛素B阻斷實驗更發現其葡萄糖消耗速率是對照組的2.6倍。值得注意的是，間隙連接抑制劑卡貝諾酮處理雖降低兩組的葡萄糖水平，但cKO細胞的代謝優勢依然存在，提示其不依賴細胞間耦合或連接蛋白半通道功能。

GLUT1 cKO小鼠卒中后神經損傷減輕
在血栓誘導的腦卒中模型中，GLUT1 cKO小鼠梗死體積較對照組減少43%。Sholl分析顯示，雖然梗死邊界區星形膠質細胞形態相似，但梗死周圍區的cKO星形膠質細胞分支減少，反應性降低，這種適度減弱可能與神經保護作用相關。

這項研究首次證明成年星形膠質細胞具有不依賴GLUT1維持葡萄糖代謝的驚人能力。發現GLUT1缺失反而增強星形膠質細胞糖酵解活性的現象，提示GLUT1可能具有抑制代謝的未知功能。更重要的是，代謝增強的星形膠質細胞顯著提升腦組織對缺血性損傷的抵抗力，這為理解星形膠質細胞在腦卒中等疾病中的保護作用提供了新視角。研究不僅修正了長期以來關于星形膠質細胞葡萄糖攝取機制的認知，還為開發通過調控星形膠質細胞代謝來治療神經系統疾病的新策略奠定了理論基礎。未來研究需要進一步闡明GLUT1缺失后星形膠質細胞激活的具體替代轉運機制，以及這些發現是否適用于其他神經退行性疾病模型。