《Research》：Genome-wide Pleiotropy Analysis Reveals Shared Genetic Associations between Type 2 Diabetes Mellitus and Subcortical Brain Volumes
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2 型糖尿�。═2DM）與大腦皮層下體積變化相關，但遺傳機制不明。研究人員開展 T2DM 與皮層下腦體積的多基因重疊研究，運用先進技術分析數據，發現共享遺傳位點等結果，加深了對代謝疾病和大腦健康遺傳關聯的理解。
在現代社會，糖尿病就像一個隱匿的 “健康殺手”，尤其是 2 型糖尿�。═2DM），它在全球范圍內廣泛流行，影響著無數人的生活。T2DM 主要特征是胰島素抵抗和血糖調節受損，除了引發常見的代謝問題，還悄悄對大腦產生影響。越來越多的研究發現，T2DM 患者患認知障礙和癡呆的風險增加，而大腦皮層下結構在記憶、情緒調節和運動控制等方面起著關鍵作用，這些區域也受到 T2DM 的影響，出現結構變化，比如海馬體萎縮、杏仁核結構改變等。然而，T2DM 與大腦皮層下體積變化之間的遺傳基礎卻如同迷霧，一直困擾著科研人員。為了揭開這層神秘的面紗，進一步了解代謝疾病和大腦健康之間的聯系，相關研究人員開展了深入研究。這項研究成果發表在《Research》上，為我們理解 T2DM 與大腦的關系帶來了新的曙光。
研究人員為了探究 T2DM 與大腦皮層下體積的多基因重疊情況，使用了多種前沿技術方法。他們獲取了 14 個大腦皮層下區域體積的全基因組關聯研究（GWAS）匯總統計數據，這些數據來自牛津大腦成像遺傳學（BIG40）網絡服務器中 33,224 名歐洲血統的英國生物銀行參與者；同時獲取了 T2DM 的 GWAS 匯總統計數據，來自 DIAGRAM 聯盟的大型多血統薈萃分析。研究運用了 MiXeR v1.3 軟件來量化兩者的多基因重疊，還進行了條件 / 聯合錯誤發現率（cond/conjFDR）分析以識別新的和共享的基因組位點。此外，通過功能注釋、富集分析、基因表達分析等方法，深入研究相關基因的功能和作用機制。
量化 T2DM 與大腦皮層下體積的多基因重疊
研究人員運用單變量 MiXeR 分析對 T2DM 和大腦皮層下體積的遺傳力、多基因性和可發現性進行了評估。結果顯示，T2DM 的單核苷酸多態性（SNP）遺傳力為 0.140，多基因性較高，有 3,588 個影響性狀的變異，可發現性較低；而大腦皮層下體積的 SNP 遺傳力在 0.182 - 0.295 之間，多基因性和可發現性也各有其值。雙變量 MiXeR 分析進一步揭示，T2DM 與各個皮層下體積性狀之間存在數量不等的共享變異。例如，T2DM 與左側丘腦共享的影響性狀變異比例最高，與左側海馬體共享比例最低；右側伏隔核與 T2DM 共享的影響性狀變異比例最高，左側蒼白球最低。Dice 系數表明，T2DM 與不同皮層下體積的共享影響性狀變異比例在 22.4% - 49.6% 之間，且重疊變異的遺傳影響呈現混合效應模式。
識別 T2DM 與大腦皮層下體積的新位點和共享位點
為了更精準地發現新位點和共享位點，研究人員采用 condFDR 和 conjFDR 分析。在 condFDR < 0.01 時，通過以丘腦、尾狀核等多個皮層下結構為條件，發現了許多與 T2DM 相關的基因組風險位點；以 T2DM 為條件時，也發現了不少與皮層下腦體積相關的位點。在 conjFDR < 0.05 時，確定了 129 個與 T2DM 和皮層下腦體積共同關聯的遺傳位點，其中一些位點如 chr19:45387596 - 45428234 與雙側伏隔核體積、chr1:117525810 - 117560929 與雙側殼核體積關聯顯著。功能注釋發現，候選單核苷酸多態性（SNPs）大多位于內含子和基因間區域，部分具有潛在有害影響或可能影響轉錄因子結合。通過基因映射策略，共享位點的候選 SNPs 與 769 個蛋白質編碼基因相關，這些基因在代謝和神經發育通路中顯著富集。
共享基因的時空表達軌跡
研究人員利用 PsychENCODE 的時空大腦表達軌跡分析，探索了與 T2DM 和皮層下結構共同關聯的基因在整個生命周期中的表達模式。不同腦區共享基因的表達軌跡各有特點，如與殼核和杏仁核共享的基因在胎兒期表達升高，在妊娠 12 - 17 周左右達到峰值，隨后逐漸下降；尾狀核和蒼白球的共享基因在胎兒期穩步上升，35 周后略有下降并在出生后穩定；海馬體和伏隔核的共享基因在胎兒期逐漸上升，35 周后輕微下降且之后波動不大；丘腦的共享基因在胎兒期持續上升，35 周后明顯下降且后期發育變異性大。
表達 - 性狀關聯
研究人員使用 MetaXcan 工具探究大腦基因表達與皮層下體積性狀以及 T2DM 之間的關聯。結果發現，在共享基因中，有 384 個基因表達與皮層下腦體積存在顯著關聯，涉及 154 個共享基因；其中 117 個基因還與 T2DM 相關。例如，TUFM 與右側尾狀核體積相關性最強，且與多個腦區體積和 T2DM 都顯著相關；JAZF1 和 C1QTNF4 與雙側蒼白球體積和 T2DM 關聯密切。
驗證分析
為了驗證 T2DM 與大腦皮層下結構共享位點的可靠性，研究人員進行了局部遺傳相關性分析和等位基因效應方向一致性檢驗。局部遺傳相關性分析使用 LAVA 方法，發現 70 個共享位點在 T2DM 和皮層下腦體積中具有名義上顯著的局部遺傳力，其中 29 個位點具有顯著的局部遺傳相關性，既有正相關也有負相關。通過獨立數據集檢驗等位基因效應方向一致性發現，T2DM 數據集中大部分 SNP 和 14 個皮層下體積表型數據集中部分 SNP 在不同數據集上效應方向一致，這表明共享遺傳位點的可靠性較高。
研究通過一系列遺傳分析，揭示了 T2DM 與大腦皮層下體積之間存在多基因重疊，確定了多個共享遺傳位點，并深入分析了相關基因的功能和表達模式。這些發現不僅加深了我們對 T2DM 影響大腦結構遺傳機制的理解，還為探索代謝疾病和大腦健康之間的聯系提供了重要線索。不過研究也存在一些局限性，如數據來源主要是歐洲人群，可能限制結果的普適性；依賴 GWAS 匯總數據難以捕捉罕見遺傳變異的影響；統計模型無法完全考慮未測量的環境因素；功能分析多基于計算預測，需要實驗進一步驗證。盡管如此，該研究成果為未來針對 T2DM 相關腦損傷的預防和治療提供了潛在的靶點和方向，具有重要的理論和實踐意義。
