《Nature Communications》：Phylogenetic divergence of GABAB receptor signaling in neocortical networks over adult life
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為探究 GABAB受體（GABABR）在嚙齒動物和人類生命周期中對皮質回路抑制的作用，研究人員定量測定其在大鼠和人類皮質主細胞中的功能貢獻。結果發現其在不同物種和腦區有差異，且抗癲癇藥物左乙拉西坦（LEV）可增強其信號，這對理解癲癇治療意義重大。
在大腦的奇妙世界里，神經元之間的信息傳遞如同一場精密的交響樂演奏，而 GABA 介導的抑制作用則是這場演奏中不可或缺的 “調音師”，精準地控制著皮質回路活動的節奏。其中，GABA
B受體（GABA
BR）發揮著強大的慢抑制功能，它能調節突觸、樹突和神經元的活動，對大腦正常功能的維持至關重要。然而，一直以來，科學家們對 GABA
BR 在嚙齒動物和人類整個生命周期中，究竟如何在電路層面發揮抑制作用，了解得十分有限。并且，GABA
BR 與癲癇等疾病密切相關，但相關作用機制卻模糊不清，這也為癲癇等疾病的治療帶來了阻礙。因此，深入研究 GABA
BR 的功能和作用機制迫在眉睫。
為了揭開這些謎團，來自英國愛丁堡大學等多個研究機構的研究人員開展了一項深入研究。他們通過一系列實驗，定量測定了 GABABR 信號在大鼠和人類皮質主細胞的突觸前和突觸后區域的功能貢獻。研究結果意義重大，不僅讓我們對大腦局部回路動力學有了更深入的認識，還為理解 GABABR 在癲癇治療中的作用提供了關鍵線索，該研究成果發表在《Nature Communications》上。
在研究方法上，研究人員主要運用了以下關鍵技術：一是全細胞膜片鉗記錄技術，對大鼠和人類大腦切片中特定神經元進行記錄，以此來分析神經元的電生理特性和 GABABR 介導的電流變化；二是細胞外局部場電位（LFP）記錄技術，用于評估神經元振蕩活動受 GABABR 激活的影響；三是免疫組織化學技術，通過對大腦組織樣本進行處理和染色，觀察 GABABR 在大腦中的分布情況。此外，研究人員還使用了來自癲癇患者和非癲癇患者的大腦組織樣本（這些樣本來自手術切除的腫瘤周邊組織）以及不同年齡段的大鼠大腦組織，為研究提供了豐富的樣本來源。
下面來看具體的研究結果：
- 無癲癇癥狀的人類和大鼠新皮質中 PCs 的基線興奮性差異：研究人員對比了 1 - 14 個月大的大鼠和成年人類初級軀體感覺皮層 L2/3 和 L5 神經元的基礎生理學特性。發現 L2/3 神經元的動作電位通常少于 L5 神經元；在大鼠中，L2/3 PCs 的興奮性隨年齡增長而增加，而成年大鼠和人類在整體峰值輸出上無物種差異。并且，不同年齡段大鼠 L2/3 和 L5 神經元的膜電容存在差異，成年大鼠和人類相比，L5 PCs 的電容高于 L2/3 PCs。同時，研究還發現人類神經元的電生理參數與年齡無顯著相關性。
- 人類和大鼠新皮質中功能不同的 GABABR 介導的電流：通過在特定離子通道阻斷劑存在的情況下進行全細胞記錄，研究人員發現幼年大鼠 L5 PCs 的 GABABR 介導的全細胞電流低于 L2/3 PCs，成年后這種差異消失。在人類神經元中，L2/3 和 L5 神經元的 GABABR 介導的電流差異不明顯，且與成年大鼠相似。此外，大鼠 GABABR 電流密度在青春期到成年期呈下降趨勢，而人類在 28 - 77 歲之間無年齡依賴性下降。免疫組化結果顯示，GABABR 在嚙齒動物和人類的皮質柱中分布存在差異。同時，研究還表明 GABA 釋放可激活 GABABR，引發慢抑制性突觸后電流（IPSCs），且在不同物種間，這些電流的幅度和動力學基本一致。
- GABABR 對軀體周圍抑制的發育性差異貢獻：研究人員通過向神經元軀體周圍區域局部施加巴氯芬（一種 GABABR 激動劑），發現 GABABR 在成年人類和大鼠皮質中，能更有效地控制 L5 神經元的輸出。這種年齡依賴性效應可能是由于受體在軀體周圍的定位增加以及其激活在 L5 PCs 中產生的超極化作用增強所致。
- 與嚙齒動物相比，GABABR 在人類皮質中對突觸前谷氨酸釋放的抑制作用更強：在成年大鼠和人類皮質中，研究人員對主要谷氨酸能輸入到 L2/3 和 L5 PCs 的 GABABR 突觸前抑制程度進行了量化。結果發現，GABABR 對人類皮質神經元突觸前輸入的抑制作用更強，這表明其可能對活躍的人類皮質回路有更強的抑制作用。
- 人類皮質中的群體振蕩對 GABABR 激活高度敏感：研究人員通過 LFP 記錄發現，在體外實驗中，GABABR 激活可強烈控制人類皮質振蕩活動的強度，且與嚙齒動物相比，人類皮質對低濃度巴氯芬（可能選擇性作用于突觸前受體）更為敏感，這表明突觸前 GABABR 在人類和嚙齒動物中對皮質功能的調節存在差異。
- GABABR 激活降低人類皮質振蕩的同步性：通過對 LFP 記錄的深入分析，研究人員發現 GABABR 激活會降低不同振蕩頻率之間的相關性，影響局部皮質回路的同步活動。不過，某些振蕩頻率對之間的相位 - 幅度耦合（PAC）不受巴氯芬應用的影響。
- 癲癇的臨床表現與較高的 GABABR 激活相關：研究人員對有癲癇病史和接受左乙拉西坦（LEV）治療的患者大腦組織進行研究，發現 LEV 治療與超極化膜電位相關，且接受 LEV 治療的患者 GABABR 介導的電流增加，這表明 LEV 可能通過增強內源性 GABABR 信號發揮抗癲癇作用。
綜合研究結論和討論部分，這項研究首次對成年人類皮質中 GABABR 介導的電流及其在控制細胞和電路水平興奮性方面的作用進行了定量分析。研究表明，人類在突觸前和突觸后 GABABR 對神經元活動的功能控制上，與嚙齒動物存在進化差異，這種差異影響著局部電路活動。并且，GABABR 信號機制在人類生命周期中，尤其是在癲癇研究和抗癲癇藥物開發方面，具有至關重要的意義。它為理解癲癇發病機制和開發更有效的抗癲癇藥物提供了新的理論依據，有望推動癲癇治療領域的進一步發展。
