《Scientific Reports》：Mapping the anatomical and transcriptional landscape of early human fetal ovary development
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在臨床中，人類卵巢發育相關遺傳機制若遭破壞，會引發原發性卵巢功能不全（POI）等病癥。為深入探究，研究人員結合多種技術，對胎兒卵巢發育進行研究。結果揭示其解剖與轉錄組變化，明確新通路等。這為理解卵巢發育及相關疾病提供依據。
在生命的奇妙旅程中，人類卵巢的發育宛如一部神秘的史詩。從胚胎時期開始，卵巢的發育就受到多種復雜遺傳機制的精細調控。一旦這些機制出現偏差，一系列臨床問題便會接踵而至，原發性卵巢功能不全（Primary Ovarian Insufficiency，POI）和性別發育差異（Differences of Sex Development，DSD）等病癥給患者的生活帶來極大困擾。POI 影響著約 1% 的女性，不僅導致不孕不育，還需要患者進行終身激素替代治療，同時引發心血管和骨骼健康等問題。盡管下一代測序技術提高了生殖疾病的遺傳診斷率，但仍有大部分病因不明。因此，深入了解卵巢發育的遺傳機制，對于臨床管理和生殖咨詢的個性化至關重要，也為開發新型生育保存技術帶來希望。
為了揭開人類卵巢發育的神秘面紗，來自倫敦大學學院（University College London）等機構的研究人員踏上了探索之旅。他們開展了一項綜合研究，旨在剖析人類胎兒卵巢在關鍵發育階段的解剖結構和轉錄組景觀變化，為理解卵巢發育異常相關疾病提供關鍵線索。該研究成果發表在《Scientific Reports》上，為該領域的研究開辟了新的道路。
研究人員運用了多種前沿技術方法。在樣本采集方面，從人類發育生物學資源庫（Human Developmental Biology Resource，HDBR）獲取人類胚胎和胎兒樣本，并經過嚴格的倫理審批流程。通過微焦點計算機斷層掃描（micro-CT）對胎兒卵巢進行成像，從而獲取其形態和位置變化信息。同時，結合單細胞 RNA 測序（snRNA-seq）和批量 RNA 測序（bulk RNA-seq）技術，對不同發育階段的卵巢、睪丸及對照組織進行分析，以探究基因表達變化。
在研究結果部分，首先是卵巢形態變化。研究發現，在胎兒發育過程中，卵巢經歷了顯著的形態變化。從卡內基階段（Carnegie Stage，CS）22/23（8 周胎齡）到 20 周胎齡，卵巢重量和長度明顯增加，尤其在 17 周胎齡后更為顯著。通過 micro-CT 成像顯示，卵巢在腹腔內發生前外側遷移，到 20 周胎齡時，已具備與成年卵巢相似的解剖特征，擁有清晰的血液供應并與輸卵管傘部緊密相鄰。
其次是轉錄組差異。通過 bulk RNA-seq 分析，研究人員發現隨著年齡增長，胎兒卵巢和睪丸的轉錄組差異逐漸增大。在基因表達譜上，卵巢和睪丸樣本根據發育階段和組織類型明顯聚類。卵巢特異性基因富集分析表明，其與減數分裂、配子發生、神經活性信號傳導、類固醇激素代謝等過程密切相關。
再者，結合 bulk RNA-seq 和 snRNA-seq 技術，研究人員深入到細胞層面。他們發現了一些此前未被描述的卵巢發育相關基因，如 CRYM 在顆粒前體細胞中高表達，CYP19A1 除了在顆粒細胞表達外，還在卵原細胞中表達。同時，還發現了一些與線粒體代謝相關的基因在發育中的生殖細胞中高表達，暗示其在細胞增殖中的作用。此外，MAGE 基因家族在胎兒卵巢生殖細胞發育中可能具有未被探索的功能。
然后是轉錄因子分析。研究人員對轉錄因子（Transcription Factor，TF）進行分析，發現發育中的卵巢相對于睪丸和對照組織，在大部分發育階段都富集了 TF。通過進一步研究，確定了卵巢特異性的轉錄調控網絡，其中包含多個已知和未知功能的 TF，它們在卵巢發育的不同階段發揮著重要作用。
在核受體方面，研究人員系統分析了 48 種已知人類核受體（Nuclear Receptor，NR）的差異表達情況。發現一些具有已知性腺作用的 NR，如 ESR1、ESR2 和 NR6A1 呈現性腺特異性表達；同時也發現了一些在卵巢發育中作用尚不明確的 NR，如 NR1H4、PPARG 等，它們在特定細胞群體中表達，暗示著潛在的功能。
此外，研究人員還發現胎兒卵巢中存在復雜的神經內分泌信號傳導。與神經遞質信號傳導、神經內分泌網絡和神經發育相關的基因在卵巢中高度表達，且在某些時間點更為顯著，如 9/10 周胎齡時。這表明在胎兒卵巢發育早期，就存在復雜的神經內分泌程序，可能對卵巢功能的建立至關重要。
最后，在減數分裂相關基因研究中，研究人員通過分析減數分裂階段卵巢與睪丸以及不同發育階段卵巢之間的差異表達基因，結合基因富集分析，確定了與減數分裂相關的基因集。通過與 POI 相關基因面板（PanelApp POI panel）對比，發現許多 POI 相關基因具有減數分裂功能。同時，研究還鑒定出 33 個新的減數分裂候選基因，這些基因在減數分裂時表達增加，并定位于減數分裂生殖細胞簇中。
在研究結論與討論部分，研究人員通過多組學和成像技術，全面描繪了人類胎兒卵巢在關鍵發育階段的解剖和分子景觀。卵巢發育并非是睪丸發育抑制后的 “默認” 過程，而是有著獨特且復雜的調控機制。研究揭示的減數分裂相關基因網絡、神經內分泌信號傳導、線粒體途徑和能量代謝等方面的特征，不僅為理解卵巢發育的基本過程提供了新的視角，也為研究卵巢功能不全等相關疾病的發病機制提供了重要線索。然而，該研究也存在一定的局限性，如 snRNA-seq 樣本數量相對較少等。但總體而言，這項研究為未來深入探索卵巢發育的奧秘、開發針對卵巢疾病的新療法奠定了堅實基礎，在生殖醫學領域具有重要的意義 。
