《Scientific Reports》：Conditioned medium from painful non-NF2 schwannomatosis tumors increases pain behaviors in mice
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非 NF2神經鞘瘤�。╪on-NF2 SWN）患者常飽受疼痛困擾，但疼痛原因不明。研究人員建立細胞系，對比 “疼痛” 與 “非疼痛” 腫瘤的條件培養基（CM）。結果發現，疼痛腫瘤 CM 含更高水平細胞因子，會增強小鼠疼痛行為，且受突變影響。該研究有助于理解和治療相關疼痛。
在神經疾病的神秘領域中，有一種病癥常常讓患者苦不堪言，那就是非 NF
2神經鞘瘤�。╪on-NF
2 SWN）。多數患有這種疾病的患者，都被疼痛緊緊糾纏，可奇怪的是，并非所有的腫瘤都會引發疼痛，而且人們也不清楚與 SWN 相關的基因（SMARCB
1或 LZTR
1）突變，是否會對疼痛信號通路產生不同的影響。就像隱藏在黑暗中的謎題，等待著科研人員去揭開它的神秘面紗。為了弄清楚這些問題，來自約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員踏上了探索之旅，他們開展的這項研究成果發表在了《Scientific Reports》上。
研究人員的這一探索意義重大。他們的研究有助于揭示 non-NF2 SWN 患者疼痛的根源，為開發更有效的治療方法指明方向，讓那些長期被疼痛折磨的患者看到了新的希望。
研究人員為開展這項研究，用到了以下幾個主要關鍵的技術方法：首先，從 2014 年 1 月至 2021 年 3 月，收集約翰霍普金斯大學醫學院手術患者的腫瘤樣本，建立人神經鞘瘤病細胞系并獲取條件培養基（CM）；其次，運用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測 CM 中細胞因子水平；再者，利用鈣成像技術研究 CM 對小鼠背根神經節（DRG）神經元的影響；最后，通過對小鼠進行 CM 注射實驗，并觀察急性疼痛行為和使用馮弗雷纖維絲（von Frey filament）測試機械敏感性。
研究結果如下：
- 疼痛的 non-NF2 SWN 腫瘤 CM 中細胞因子和趨化因子水平升高：研究人員在之前研究的基礎上，進一步對 9 種細胞因子進行定量 ELISA 檢測，發現疼痛腫瘤的 CM 中 IL-6、IL-8、VEGF 和 GDF-15 水平顯著高于非疼痛腫瘤的 CM，這表明疼痛腫瘤釋放的這些細胞因子可能是傷害感受器致敏的潛在機制。
- 疼痛的神經鞘瘤條件培養基會增加小鼠的疼痛行為：給健康小鼠后爪注射不同的 CM，觀察發現，與對照組相比，注射疼痛腫瘤 CM 的小鼠急性疼痛行為明顯增加，對較低力量的機械刺激也表現出超敏反應，說明疼痛腫瘤的 CM 會使小鼠對疼痛刺激更加敏感。
- 體外和體內對疼痛和非疼痛 CM 的反應因突變組而異：
- 對培養的 DRG 神經元的影響：用不同突變組腫瘤的 CM 處理 DRG 神經元，發現所有疼痛 CM 都能使神經元對低劑量辣椒素（TRPV1激動劑）敏感，但不同突變組的疼痛 CM 增強反應的程度不同；同時，疼痛的 NEC 突變 CM 對低劑量肉桂醛（TRPA1激動劑）的反應增強更為明顯。
- 急性行為反應：考慮突變狀態重復小鼠行為實驗，發現所有疼痛的 SWN CM 都能增加小鼠舔爪和畏縮行為，但只有 LZTR1疼痛 CM 與非疼痛的 LZTR1 CM 相比，急性疼痛反應增加，且 LZTR1疼痛 CM 引起的急性疼痛反應比 SMARCB1和 NEC 腫瘤的疼痛 CM 更大。
- CM 誘發的對機械刺激的行為超敏反應：不同突變組的疼痛腫瘤 CM 對小鼠機械刺激超敏反應不同。疼痛的 SMARCB1突變腫瘤 CM 在低力刺激下使小鼠后爪對機械疼痛敏感，但這種效果在 24 小時后消退；疼痛的 NEC 突變腫瘤 CM 則引起更顯著、持久的超敏反應，對最低測試力（0.02g）就有明顯反應，且 24 小時后仍能維持。
- 注射隊列 CM 中特定細胞因子和趨化因子的水平：檢測體內實驗用的 CM 中細胞因子水平，發現疼痛的 NEC CM 中 IL-8、CCL2 和 CCL20 水平高于疼痛的 SMARCB1 CM 和疼痛的 LZTR1 CM；疼痛的 LZTR1 CM 中 GDF-15、CXCL1 和 GM-CSF 水平更高。
研究結論和討論部分指出，該研究證實了疼痛和非疼痛腫瘤分泌的細胞因子水平存在差異，且對神經元致敏有顯著影響。不同突變的疼痛腫瘤 CM 在小鼠體內引起的疼痛超敏反應的程度和持續時間不同，細胞因子含量也不同。這意味著腫瘤突變狀態可能影響細胞因子分泌和神經元致敏，為進一步研究 non-NF2 SWN 相關疼痛的病因提供了重要線索。雖然目前的研究還存在一些局限性，如患者疼痛評分的主觀性、小鼠模型與人類疼痛體驗的差異等，但該研究為后續研究指明了方向，有望推動針對 non-NF2 SWN 患者疼痛的個性化治療發展，在神經科學和疼痛醫學領域具有重要的意義。
