《Scientific Data》：Lifespan reference curves for harmonizing multi-site regional brain white matter metrics from diffusion MRI
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在神經科學研究中，多站點腦成像數據存在可重復性差等問題。研究人員整合十個公共擴散磁共振成像（dMRI）數據集，創建腦白質微觀結構終身參考曲線。結果顯示 ComBat - GAM 方法效果最佳，并發現 ApoE4 與腦白質微觀結構的關聯。該研究為腦成像研究提供重要工具1515。
在神經科學和腦成像領域，腦磁共振成像（MRI）掃描成本高且耗時，大型神經成像研究常需整合多個小研究或多站點的數據。然而，研究設計、樣本納入標準的差異，以及 MRI 掃描和衍生指標受掃描儀軟硬件、采集參數及圖像處理流程的影響，使得多站點神經成像數據難以合并，研究結果的可重復性差。同時，傳統的薈萃分析在處理小樣本、低患病率特征或條件時存在局限性，無法有效區分站點差異和混雜的生物學變量，在壽命研究中還可能稀釋年齡相關效應。為了解決這些問題，來自美國南加州大學（USC）等多個研究機構的研究人員開展了相關研究。
研究人員整合了十個公共擴散磁共振成像（dMRI）數據集（涵蓋 40,898 名受試者，年齡 3 - 95 歲，47.6% 為男性），利用 ENIGMA - DTI 管道提取區域擴散張量成像（DTI）的分數各向異性（FA，一種腦白質微觀結構指標）數據，測試了 ComBat、ComBat - GAM 和 CovBat 三種數據協調方法。通過比較協調后曲線與已知腦白質成熟峰值的一致性，發現 ComBat - GAM 協調提供的多研究軌跡與已知腦白質成熟峰值最為一致，其協調后數據的 FA 峰值年齡大多在 20 - 40 歲之間，符合預期�；诖�，研究人員創建了全球和區域腦白質微觀結構的規范性終身參考曲線，并將其與修改后的 ComBat - GAM 代碼結合，開發了 eHarmonize Python 軟件包，該軟件包可將新數據協調到內置的終身參考曲線上1516。
研究人員還利用該框架評估了載脂蛋白 E（ApoE）基因型對腦白質微觀結構的影響。在多個數據集中分析發現，攜帶 ApoE4 等位基因的健康個體，在與神經退行性疾病相關的腦白質區域中，FA 顯著降低，且在穹窿（crus）/ 終紋（FX/ST）區域存在顯著的年齡與 ApoE4 的交互作用。此外，研究人員對不同掃描參數對協調參數的影響、區域性別差異以及框架在縱向數據中的性能進行了研究。結果表明，體素大小與協調的偏移參數呈顯著負相關；女性在部分腦區（如穹窿、后丘腦輻射等）的 FA 高于男性；在縱向研究中，基于基線數據建模的協調參數可應用于后續數據，也可在每個時間點獨立建模，但獨立建�？赡艽嬖谳p微偏差6713。
該研究成果發表在《Scientific Data》上，其意義重大。首先，研究創建的終身參考曲線和 eHarmonize 軟件包，為研究人員提供了標準化 dMRI 測量的有力工具，使不同站點的研究人員能夠將其數據協調到參考曲線上，避免了因協變量重疊或樣本量差異帶來的問題。其次，研究發現的 ApoE4 與腦白質微觀結構的關聯，為深入理解神經退行性疾病的發病機制提供了新的視角。最后，研究對多站點數據協調和分析方法的探索，為神經科學領域的大規模研究提供了重要參考，有助于推動該領域的發展11516。
主要技術方法
- 數據集整合：收集多個公共 dMRI 數據集，包括兒科、青少年、年輕成人及中老年人的隊列數據，構建參考曲線數據集和評估數據集。
- 圖像數據處理：依據 ENIGMA - DTI 團隊指南對圖像進行預處理，利用 FSL 的 dtifit 計算 FA 和擴散率圖，再經 ENIGMA - DTI 管道處理，提取各腦區的 FA 值。
- 數據協調與模型構建：使用 ComBat、ComBat - GAM 和 CovBat 方法協調區域 FA 指標，通過廣義相加模型（GAM）擬合參考曲線，選擇最佳協調方法后，擬合分位數回歸 GAM 模型生成規范性終身參考曲線23。
- 數據分析：進行年齡峰值比較、曲線相似性分析、性別差異檢驗、訓練與測試數據集比較、掃描參數影響分析、縱向研究及病例研究等多種分析4。
研究結果
- 協調方法評估：定性分析顯示，三種協調方法均使研究的 FA 軌跡在年齡上更好地對齊，但 ComBat 和 CovBat 的 FA 峰值年齡大多在 20 歲之前，ComBat - GAM 的 FA 峰值年齡大多在 20 - 40 歲之間，與預期相符，故選擇 ComBat - GAM 創建終身參考曲線85。
- 終身參考曲線特征：除胼胝體壓部（SCC）外，多數腦區的 FA 峰值年齡在 20 - 40 歲之間，SCC 在 20 多歲時出現平臺期，68 歲時再次達到峰值；多數腦區的終身軌跡與全球 FA 參考曲線相似度高，但穹窿（FX）例外；女性在部分腦區的 FA 高于男性，多數腦區男性 FA 更高，且未發現顯著的年齡與性別的交互作用96。
- 協調后分析：訓練集和測試集的 FA 值協調到參考曲線后，平均絕對誤差（MAE）無顯著差異；體素大小與協調的偏移參數呈顯著負相關；ApoE4 攜帶者在多個腦區的 FA 顯著降低，且在 FX/ST 區域存在年齡與 ApoE4 的交互作用；在縱向研究中，協調后的年齡效應與原始數據的相關性較高，但獨立協調基線和隨訪數據時，年齡效應相關性略有降低，且部分腦區效應量變小101112。
研究結論與討論
研究成功創建了區域 FA 測量的終身參考曲線，并應用 ComBat - GAM 方法對其進行了優化。研究發現不同腦區的 FA 隨年齡變化呈現不同趨勢，存在性別差異，且 ApoE4 對腦白質微觀結構有顯著影響。然而，研究也存在局限性，如年齡范圍采樣不均衡、訓練數據協議較為單一等。未來研究可進一步擴大樣本量，納入更多不同年齡范圍和采集協議的數據，探索不同采集參數對結果的影響，改進模型以更好地考慮群體變異性和更多模型參數�？傮w而言，該研究為腦白質微觀結構的研究提供了重要的參考框架和工具，有助于推動神經科學領域對腦發育和神經退行性疾病的研究141517。
