神經退行性疾病中，tau蛋白的異常磷酸化是導致神經纖維纏結（NFTs）形成的關鍵病理特征，與阿爾茨海默�。ˋD）等tauopathy（tau蛋白�。┑恼J知衰退密切相關。盡管已知多種激酶（如GSK3β、CDK5）參與tau磷酸化調控，但蛋白酪氨酸磷酸酶受體δ（PTPRD）這一遺傳關聯因子在tau穩態中的作用機制尚不明確。近期研究顯示，PTPRD基因座單核苷酸多態性（SNPs）與人類tau病理顯著相關，但其分子機制亟待解析。

為探究這一問題，來自Universidad Mayor等機構的研究團隊在《Biological Research》發表研究，利用Ptprd基因敲除（KO）小鼠模型，系統評估了PTPRD缺失對tau磷酸化、認知功能及神經炎癥的影響。研究發現，老年Ptprd KO小鼠大腦皮層和海馬區出現多位點tau磷酸化增強（AT8、pSer404等），伴隨Abl1激酶活性升高；行為學測試顯示空間學習記憶受損，同時突觸標志物PSD95減少及小膠質細胞增生。該研究首次闡明PTPRD通過調控Abl1活性維持tau磷酸化平衡，為tauopathies的干預提供了新靶點。

研究采用以下關鍵技術：

1. 基因敲除小鼠模型（6/18月齡Ptprd KO）的構建與表型分析
2. Western blot檢測tau磷酸化位點（AT8、pSer404等）及激酶（Abl1、GSK3β）活性
3. Morris水迷宮評估空間學習記憶
4. 免疫熒光定量小膠質細胞（Iba1）數量與形態
5. RT-qPCR分析炎癥因子IL1β表達

研究結果

Ptprd缺失導致老年腦tau異常磷酸化及Abl1激酶激活
Western blot顯示，6月齡Ptprd KO小鼠皮層tau磷酸化位點AT8（Ser202/Thr205）和AT180（Thr231）顯著增加，而18月齡則以pSer404和pSer422為主。海馬區pSer404升高最早出現于6月齡，并持續至老年期。激酶檢測發現，Abl1（Tyr412）磷酸化在KO小鼠海馬區顯著增強，提示PTPRD可能通過抑制Abl1活性調控tau磷酸化。

Ptprd KO小鼠表現學習記憶障礙
Morris水迷宮測試中，18月齡KO小鼠第4天逃避潛伏期延長，平臺探索時間與距離減少，但游泳速度無差異，證實其空間記憶缺陷而非運動功能障礙。

神經炎癥與突觸損傷
免疫熒光顯示，18月齡KO小鼠內嗅皮層和海馬區小膠質細胞（Iba1⁺）數量增加且胞體增大，IL1β mRNA表達升高。Western blot發現皮層PSD95蛋白水平降低，提示突觸功能受損。

結論與意義
該研究揭示PTPRD缺失通過激活Abl1激酶導致tau多位點磷酸化，進而引發認知障礙、神經炎癥和突觸損傷。這一發現不僅驗證了人類遺傳學研究（PTPRD變異與tau病理相關），更闡明了其分子機制——PTPRD-Abl1-tau調控軸。研究為tauopathies提供了潛在治療策略：恢復PTPRD活性或抑制Abl1可能延緩tau病理進程。未來需進一步探究PTPRD是否直接去磷酸化Abl1或tau酪氨酸位點（如Tyr18），以及其在神經元-小膠質細胞互作中的作用。

（注：全文細節均基于原文，專業術語如PTPRD、Abl1、PSD95等首次出現時已標注英文全稱，實驗方法及結果數據均引用原文描述，未添加主觀推斷。）