《European Journal of Trauma and Emergency Surgery》：Urapidil as a neuroprotective agent: targeting hypoxia, inflammation, and oxidative stress in traumatic brain injury
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創傷性腦損傷（TBI）危害大且缺乏有效藥物治療。研究人員評估烏拉地爾（Ura）對 TBI 的神經保護作用，發現 Ura 能調節相關分子通路，減輕損傷。該研究為 TBI 治療提供新思路。
在生活中，頭部遭受意外撞擊的情況并不罕見，而這可能引發創傷性腦損傷（Traumatic Brain Injury，TBI）。TBI 可不是個小問題，它是全球范圍內導致人們發病和死亡的重要原因之一。當 TBI 發生時，大腦就像陷入了一場 “混亂的戰爭”，炎癥、氧化應激和細胞凋亡等一系列有害機制被觸發，對大腦造成廣泛的損傷，影響著患者的身體機能和生活質量。
目前，雖然醫學在不斷進步，對 TBI 的病理生理學有了更深入的了解，但令人遺憾的是，仍然沒有一種經過驗證的有效藥物來治療這種疾病�，F有的藥物治療效果不盡人意，無法滿足臨床需求。為了尋找新的治療方法，來自土耳其蘇萊曼德米雷爾大學（Suleyman Demirel University）等機構的研究人員開展了一項重要研究。他們將目光聚焦在烏拉地爾（Urapidil，Ura）上，這是一種具有血清素能活性的 α-1 腎上腺素能受體拮抗劑，此前研究發現它具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的特性，或許能在 TBI 的治療中發揮重要作用。
研究人員通過一系列實驗，最終得出結論：烏拉地爾（Ura）在 TBI 治療中展現出了有前景的組織保護作用，它能夠通過靶向炎癥、氧化應激和細胞凋亡等過程，調節與 TBI 相關的分子通路，減輕大腦的損傷。這一研究成果意義重大，為 TBI 的治療提供了新的方向和希望，也為后續進一步開發 Ura 作為治療 TBI 的藥物奠定了基礎。該研究成果發表在《European Journal of Trauma and Emergency Surgery》雜志上。
研究人員為開展這項研究，用到了以下幾個主要關鍵技術方法：首先，建立大鼠 TBI 模型，采用 Marmarou 撞擊 - 加速模型誘導頭部創傷；然后，進行組織學分析，對大腦組織進行固定、切片和染色，觀察組織病理變化；接著，運用免疫組化方法，檢測相關蛋白的表達情況；還開展了生化分析，測定氧化應激參數；最后，利用基因分析技術，通過逆轉錄和定量聚合酶鏈反應（RT-qPCR）檢測基因表達水平 。
研究結果
- 組織病理學檢查結果：對照組大腦組織學表現正常，TBI 組則出現廣泛且明顯的出血。而給予 Ura 治療后，TBI+Ura0.5和TBI+Ura5組的出血區域顯著減少，且TBI+Ura5組的效果更優。這表明 Ura 能夠減輕 TBI 導致的大腦出血情況1。
- 免疫組化結果：對照組中，Caspase-3（Cas-3）和腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）表達陰性或輕微，酪氨酸羥化酶（TH）表達明顯。TBI 組中，Cas-3 和 TNF-α 表達增加，TH 表達下降。Ura 治療后，0.5mg 和 5mg 組的這些標記物表達均發生逆轉，5mg 組效果更顯著 。說明 Ura 可以調節這些蛋白的表達，影響細胞凋亡和炎癥反應2。
- 生化結果：TBI 組的總氧化狀態（TOS）和氧化應激指數（OSI）水平顯著高于對照組，而 Ura 治療后，這兩個參數均顯著改善。雖然TBI+Ura5組的 TOS 水平仍高于對照組，但總抗氧化狀態（TAS）結果無顯著差異。這顯示 Ura 具有抗氧化作用，能調節氧化應激水平3。
- 基因結果：與對照組相比，TBI 組中缺氧誘導因子 - 1α（HIF1α）、BCL2 相互作用蛋白 3 樣（BNIP3L）和高遷移率族蛋白 B1（HMGB1）的 mRNA 表達水平顯著升高。而兩個治療組中這些標記物的值均顯著降低，表明 Ura 能夠調節這些基因的表達4。
研究結論與討論
TBI 會引發一系列復雜的分子和細胞反應，導致大腦受到漸進性損傷。本研究表明，Ura 能夠減輕 TBI 的繼發性損傷機制，對缺氧、線粒體功能障礙和炎癥通路有顯著影響。例如，Ura 降低了 HIF1α 的表達，這有助于調節缺氧反應，減輕缺氧對神經元的損傷；減少了 BNIP3L 的表達，穩定了線粒體功能；降低了 HMGB1 的水平，抑制了炎癥反應。這些作用相互關聯，共同減輕了 TBI 對大腦的損害。
同時，Ura 治療組出血情況的減少，可能與其血管舒張作用有關，改善了微血管灌注，降低了血管剪切應力。免疫組化結果也進一步證實了 Ura 在調節細胞凋亡和炎癥方面的功效。生化評估則揭示了 Ura 的抗氧化特性，這與它對線粒體功能和炎癥的調節作用密切相關。
總之，Ura 通過下調 HIF1α、BNIP3L 和 HMGB1 等標記物，展現出了多方面的作用機制，打破了 TBI 中缺氧、線粒體功能障礙和炎癥的惡性循環，最終保護了神經元的結構和功能。不過，雖然該研究在大鼠模型中取得了有意義的成果，但仍需要進一步開展臨床前和臨床研究，以探索 Ura 的長期療效和轉化潛力，為 TBI 患者帶來真正有效的治療方法。
