《Cancer Letters》：Gain of chromosome 17 is an early genetic abnormality in neuroblastoma with PPM1D emerging as a strong candidate oncogene driving tumor progression
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神經母細胞瘤治療棘手，生存率低。研究人員為探究 17q 增益對其惡性程度的影響，分析 417 例患者的遺傳和轉錄情況。發現 17 號染色體增益是早期事件，與不良預后相關，PPM1D 是關鍵驅動基因。該研究為治療提供新思路。
在兒童癌癥的世界里，神經母細胞瘤就像一個隱藏在黑暗中的 “小惡魔”。它起源于交感神經系統，雖然是兒童期常見的腫瘤之一，但治療起來卻困難重重。盡管現代醫學已經發展出了強化的多模式療法，可與其他兒童癌癥相比，神經母細胞瘤患者的生存率依舊不容樂觀。這背后的 “元兇” 究竟是誰呢？科學家們深知，只有深入了解神經母細胞瘤的分子機制，才能找到更好的治療方法，為這些小患者帶來希望，這也促使他們開啟了一項針對神經母細胞瘤遺傳奧秘的探索之旅。
來自瑞典的研究人員勇挑重擔，決心揭開神經母細胞瘤的神秘面紗。他們圍繞神經母細胞瘤中常見的 17q 染色體片段增益展開研究，旨在弄清楚這一遺傳變化在疾病發展過程中究竟扮演著怎樣的角色。經過不懈努力，研究人員有了重大發現：17 號染色體增益是神經母細胞瘤發展過程中的早期遺傳事件，而且這一變化與其他染色體異常的積累密切相關，往往預示著患者預后較差。同時，他們還鎖定了一個關鍵基因 ——PPM1D，它位于 17q22.3 區域，是一種 p53 誘導的絲氨酸 / 蘇氨酸磷酸酶，在神經母細胞瘤的發展和惡化過程中發揮著重要作用。這一研究成果發表在《Cancer Letters》上，為神經母細胞瘤的治療提供了全新的方向和潛在靶點。
為了開展這項研究，研究人員運用了多種關鍵技術方法。首先，他們收集了 1986 年至 2020 年間 417 例瑞典神經母細胞瘤患者的腫瘤樣本。在檢測基因變化方面，運用了基于陣列的比較基因組雜交（CGH）技術，以此來分析腫瘤樣本的基因異常情況；采用單細胞 RNA/DNA 測序和 SNP 陣列技術，對基因組畸變進行詳細刻畫；借助 DNA 和 RNA 測序技術，評估腫瘤樣本的突變負擔和基因表達模式，從多個層面深入剖析神經母細胞瘤的遺傳和轉錄特征。
下面來具體看看研究的各項結果：
- 染色體 17 增益是神經母細胞瘤最常見的遺傳畸變：研究人員對 417 例患者的腫瘤樣本進行基于陣列的比較基因組雜交（CGH）分析，發現 76.5% 的腫瘤存在 17q 染色體臂增益，其中包括 192 例 17q 片段增益和 127 例 17 號染色體整體增益，且 17q 片段增益在高危神經母細胞瘤中更為常見。這表明 17 號染色體增益在神經母細胞瘤的發生發展中十分普遍，很可能是一個關鍵因素。
- 17 號染色體增益是早期遺傳事件且與不良預后相關：通過單細胞 RNA/DNA 測序、SNP 陣列等技術分析不同風險組和臨床分期患者的遺傳和轉錄情況，并繪制進化軌跡。結果顯示，17 號染色體增益在神經母細胞瘤發展早期就已出現，并且隨著腫瘤克隆進化、復發和轉移，17q 片段增益會進一步增加，與患者預后不良密切相關 。這意味著在神經母細胞瘤的發展進程中，17 號染色體增益早早 “登場”，還在后續的惡化過程中 “推波助瀾”。
- PPM1D 是 17q 增益驅動腫瘤進展的關鍵基因：研究人員通過一系列基因分析手段發現，位于 17q22.3 的 PPM1D 基因，會因 17q 片段增益、基因融合或功能獲得性體細胞和生殖系突變而被激活，進而促進神經母細胞瘤的發展和進展。這就像是找到了神經母細胞瘤惡化的 “幕后推手” 之一，PPM1D 基因在其中起到了關鍵的驅動作用。
綜合研究結果，研究人員得出結論：17 號染色體增益是神經母細胞瘤遺傳不穩定的早期驅動因素，而 PPM1D 基因則是與高危疾病進展相關的潛在候選基因。這一發現意義重大，它為理解神經母細胞瘤的發病機制提供了新的視角。以往，醫生和研究人員對神經母細胞瘤的復雜遺傳變化了解有限，治療時往往 “束手束腳”�，F在，明確了 17 號染色體增益和 PPM1D 基因的關鍵作用，就為開發更精準、更有效的治療方法奠定了基礎。比如，可以針對 PPM1D 基因開發靶向藥物，精準打擊腫瘤細胞，減少對正常細胞的損傷，提高神經母細胞瘤患者的生存率和生活質量，有望為無數神經母細胞瘤小患者及其家庭帶來新的希望。
