神經病理性疼痛如同身體發出的錯誤警報，即便傷口愈合，疼痛信號仍持續不斷。這種頑疾困擾著全球約8%的人群，現有藥物治療卻常伴隨成癮風險或療效有限。究其根源，脊髓中的免疫哨兵——小膠質細胞扮演著雙面角色：當它們過度激活為促炎M1型時會釋放大量炎癥因子加劇疼痛，而抗炎M2型則能促進修復。近年研究發現，線粒體功能紊亂和炎癥小體激活可能是連接微膠質細胞極化與疼痛的關鍵環節，但其中精確的調控機制仍是未解之謎。

廣西醫科大學的研究團隊在《Brain Research Bulletin》發表的研究中，通過構建慢性坐骨神經壓迫（CCI）大鼠模型，結合腺病毒介導的基因調控、分子影像學和多組學分析，首次繪制出"PGC-1α-ROS-NLRP3"調控軸在神經痛中的分子圖譜。研究發現：脊髓中PGC-1α表達下降會引發線粒體生物合成障礙（表現為NRF1/TFAM減少和mtDNA拷貝數下降），導致活性氧（ROS）堆積并激活NF-κB/NLRP3炎癥小體通路，形成惡性循環；而通過腺病毒過表達PGC-1α或使用激動劑ZLN005，可打破這一循環，使微膠質細胞從促炎M1型轉為保護性M2型，顯著緩解疼痛癥狀。

研究采用的關鍵技術包括：1）CCI大鼠模型的行為學評估（機械縮足閾值PWMT和熱縮足潛伏期PWTL）；2）腺病毒載體（Ad-PGC-1α）的鞘內遞送系統；3）激光共聚焦顯微術檢測ROS與IBA1共定位；4）Western blot分析PGC-1α/NLRP3/ASC等蛋白表達；5）qPCR定量mtDNA拷貝數；6）ELISA檢測TNF-α/IL-1β等細胞因子。

【動態變化特征】
CCI術后3天起，脊髓背角即出現PGC-1α表達持續下降，伴隨M1標志物iNOS上升和M2標志物ARG1降低。免疫熒光顯示CD68⁺/IBA1⁺的M1型微膠質細胞在21天內持續增加，而ARG1⁺/IBA1⁺的M2型細胞減少，證實神經痛中存在微膠質細胞極化失衡。

【線粒體-ROS機制】
DHE檢測顯示術后7天ROS水平顯著升高，與線粒體生物合成關鍵因子NRF1/TFAM的下降趨勢一致。qPCR證實mtDNA拷貝數減少，氧化應激指標MDA升高而SOD活性降低。使用ROS抑制劑Mito-TEMPO干預后，不僅改善線粒體功能，還使M1/M2比例趨于正常，提示ROS是調控極化的關鍵媒介。

【NLRP3炎癥小體作用】
Western blot顯示NLRP3/ASC/caspase-1-p20在CCI后呈時間依賴性升高，且與微膠質細胞標記物IBA1共定位。抑制NLRP3（MCC950處理）可減輕疼痛并促進M2極化，同時意外發現還能降低ROS水平，暗示雙向調控關系。

【反饋環路驗證】
關鍵發現是ROS通過激活NF-κB促進NLRP3表達，而NLRP3又通過IL-1β反饋加劇線粒體損傷。這種正反饋在Mito-TEMPO和MCC950互作實驗中得到證實：兩者均能中斷環路并改善另一端的異常指標。

【PGC-1α核心調控】
腺病毒介導的PGC-1α過表達使脊髓中NRF1/TFAM恢復至正常水平，mtDNA拷貝數增加47%，同時抑制p-NF-κB-p65核轉位。更顯著的是，該干預使M1型微膠質細胞減少62%，M2型增加2.3倍，伴隨TNF-α等促炎因子水平下降和IL-10升高。

這項研究的重要意義在于：1）首次闡明脊髓PGC-1α通過"線粒體-ROS-NLRP3"軸調控微膠質細胞極化的分子機制；2）發現神經痛中存在ROS與NLRP3的惡性循環，為打破病理過程提供新策略；3）證實PGC-1α激動劑ZLN005的鎮痛潛力，其通過多靶點調控作用規避了單通路抑制劑的局限性。研究不僅深化了對神經痛機制的認識，更為開發非阿片類鎮痛藥物指明方向。未來研究可進一步探索PGC-1α基因治療在臨床轉化中的可行性，以及其在不同類型慢性疼痛中的普適性規律。