《Brain Research》：GBE1 alleviates MPTP-induced PD symptoms in mice by enhancing glycolysis and oxidative phosphorylation
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帕金森�。≒D）患者能量代謝紊亂影響神經元。研究人員開展 GBE1 基因對 PD 影響的研究。結果發現 GBE1 在 PD 中低表達，過表達 GBE1 可改善小鼠 PD 癥狀，增強糖酵解和氧化磷酸化。該研究為 PD 治療提供新靶點。
帕金森�。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見的神經退行性疾病，隨著年齡增長，其發病率顯著上升，目前已成為僅次于阿爾茨海默病的第二大常見神經退行性疾病。在人體細胞的能量供應體系中，糖酵解（glycolysis）作為碳水化合物代謝的核心路徑，發揮著關鍵作用。細胞會根據自身的能量需求，靈活地調節糖酵解過程。當線粒體供能不足時，細胞會增加對糖酵解等非線粒體途徑的依賴，以此來彌補能量缺口 。
然而，在帕金森病的發展進程中，糖代謝重編程引發的能量代謝紊亂，卻成了神經元退化和死亡的 “幕后黑手”。過度激活的糖酵解可能致使細胞內乳酸堆積，讓細胞內部環境酸化，進而破壞酶的活性，干擾細胞的正常運作。糖酵解還可能搗亂神經遞質的合成與代謝，打破神經遞質的平衡，影響神經元之間的信號傳遞，加速神經退行性變。盡管此前有研究表明，增強糖酵解對緩解帕金森病癥狀有一定效果，但糖酵解相關通路變化在帕金森病進展中的確切作用，依舊迷霧重重。
為了撥開這層迷霧，探尋帕金森病治療的新方向，上海寶山羅店醫院的研究人員展開了深入研究。他們的研究成果發表在《Brain Research》上，為帕金森病的治療帶來了新的曙光。
研究人員運用了多種關鍵技術方法。他們從 GEO 公共數據庫獲取了 GSE7621、GSE20141、GSE20292 和 GSE49036 這四個數據集，通過 “sva” 包去除批次效應并進行整合，利用主成分分析（PCA）對數據進行處理。運用 “limma” 包篩選差異表達基因（DEGs），還借助了機器學習中的最小絕對收縮和選擇算子回歸方法以及多元邏輯回歸分析等手段 。
在數據來源與處理方面，研究人員從 GEO 公共數據庫精心挑選了四個相關數據集。這些數據集涵蓋了 52 名帕金森病患者和 43 名健康對照者的信息。經過去除批次效應并整合后，研究人員對數據進行主成分分析，為后續精準篩選差異表達基因奠定了堅實基礎。
在對差異表達基因的挖掘與分析中，研究人員通過嚴謹的篩選流程，最終確定了 183 個下調和 112 個上調的差異表達基因�；蚣患治觯℅SEA）顯示，這些基因與阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病等疾病相關的通路高度富集 。進一步運用機器學習方法深入挖掘，發現葡聚糖分支酶 1（glucan - branching enzyme 1，GBE1）在帕金森病相關的糖酵解基因中，影響力最為顯著。
為了驗證 GBE1 在帕金森病中的作用，研究人員構建了 1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氫吡啶（MPTP）誘導的帕金森病動物模型。在這個模型中，他們驚喜地發現 GBE1 的表達水平明顯降低，這與之前數據庫分析的結果高度吻合。隨后，研究人員通過立體定向注射技術，讓紋狀體神經元過表達 GBE1，結果發現，帕金森病小鼠的運動功能障礙得到了顯著改善 。
在體外實驗中，研究人員選用了 PC12 細胞進行研究。當 PC12 細胞過表達 GBE1 時，細胞內的糖酵解水平顯著提升。而且，在 MPP+處理的 PC12 細胞中過表達 GBE1，不僅進一步增強了糖酵解，還部分修復了受損的線粒體功能。這表明 GBE1 在維持細胞能量代謝平衡方面，發揮著至關重要的作用 。
綜合上述研究結果，研究人員首次證實，通過立體定向注射使 GBE1 過表達，能夠有效改善帕金森病模型的葡萄糖代謝。這一發現意義重大，GBE1 有望成為帕金森病治療的新靶點。
在結論部分，研究人員明確指出，GBE1 作為一種與帕金森病緊密相關的葡萄糖代謝酶，不僅能夠調節帕金森病模型中的糖酵解通量，還對氧化磷酸化通路產生影響。不過，GBE1 影響帕金森病葡萄糖代謝重編程的具體機制，還有待進一步深入探索。
此次研究成功鎖定 GBE1 這一關鍵基因，為深入理解帕金森病的發病機制提供了全新視角，也為開發針對帕金森病的創新療法指明了方向。后續研究若能揭開 GBE1 影響葡萄糖代謝重編程的神秘面紗，有望為帕金森病患者帶來更有效的治療方案，讓他們重獲生活的希望 。
