創傷性腦損傷（TBI）是全球公共衛生的重大問題，每年有 6900 萬人患病，低收入和中等收入國家的病例數是高收入國家的三倍。TBI 不僅是各年齡段死亡的主要原因之一，還會引發蛋白質表達和定位的改變，進而增加神經退行性疾�。∟DDs）的發病風險。

目前，TBI 引發 NDDs 的潛在分子機制尚不明確，盡管 TBI 會導致廣泛的表觀遺傳修飾，且 NDDs 也與表觀遺傳變化相關，但 TBI 后的表觀遺傳改變是否會增加晚年患癡呆或非癡呆的風險仍不清楚。

流行病學研究表明，TBI 與癡呆風險增加有關，包括阿爾茨海默�。ˋD）和帕金森�。≒D）。尸檢分析發現，單次或反復輕度 TBI 后存在多種病理變化，如淀粉樣蛋白、tau 蛋白、TDP - 43 和路易小體沉積。臨床證據顯示，TBI 嚴重程度會影響損傷相關的發病率，且 TBI 會引發一系列病理過程，如氧化應激、蛋白質穩態受損和急慢性神經炎癥，這些過程在各類 NDDs 中都不同程度地存在。

TBI 是由外力導致的大腦功能暫時或永久性中斷。慢性創傷性腦�。–TE）是一種長期進行性 NDD，可由單次中重度 TBI 或多次輕度 TBIs 引起。在患有嚴重 NDDs 的患者中，淀粉樣蛋白如 Aβ、Tau、α - 突觸核蛋白（α syn）以及 TarDNA 結合蛋白 43（TDP - 43）會在大腦中產生不溶性纖維狀沉積物。

TBI 會導致神經元的蛋白質運輸途徑中斷，使 tau 等神經絲蛋白在軸突中積累，而 tau 聚集體是阿爾茨海默病患者大腦中神經原纖維纏結的主要成分。TBI 還會引發大腦的炎癥反應，增加 β - 位點 APP 切割酶（BACE - 1）和淀粉樣前體蛋白（APP）的產生，導致淀粉樣 β（Aβ）含量升高，引發 Aβ 聚集和積累，這是 AD 的另一個標志性特征。此外，TBI 還會導致 α - 突觸核蛋白（α - syn）和 TDP - 43 的錯誤加工、聚集和積累增加。

人類死后研究發現，TBI 后早期會出現異常的 tau、淀粉樣 β 和 TDP - 43，這些變化可能持續數月或數年。動物模型顯示，淀粉樣 β 和 tau 會出現致病性蛋白形式并逐漸發展。某些致病蛋白（如順式 - P - tau）的神經毒性可能是急性和慢性 TBI 后變化的合理聯系，直接導致創傷后神經元死亡，也是單發性嚴重 TBI/CTE 慢性期神經退行性變和相關腦萎縮的原因之一。

軸突損傷在創傷后神經退行性變過程中起重要作用，TBI 會導致軸突損傷，引起類似 Wallerian 組織的進行性降解，導致白質萎縮。TBI 還會使損傷的軸突中積累高致病性的 tau 和淀粉樣 β 物質。TBI 后，剪切壓力會對細胞骨架造成微觀結構損傷和軸突運輸障礙，導致淀粉樣前體蛋白和相關切割酶在軸突膨體中積累，最終形成細胞外斑塊。

TBI 后 TDP - 43 的病理生理學尚不清楚，在動物模型中，其切割增加，產生神經毒性片段并促進泛素陽性包涵體的積累。雖然 TBI 與帕金森病表型有關，但涉及 α - 突觸核蛋白的疾病并不常見。

血腦屏障（BBB）破壞是 TBI 的常見后果，與不良預后相關。BBB 破壞在受傷后數小時內迅速發生，可能持續數年，是死亡率和發病率增加的重要風險因素。TBI 后 BBB 破壞的特征是纖維蛋白原（FBG）和 IgG 滲出，早期恢復 BBB 功能可能預防創傷后癲癇（PTE）和神經退行性變等并發癥。

BBB 在維持中樞神經系統（CNS）穩態中起著至關重要的作用，它由內皮細胞、周細胞和星形膠質細胞終足組成，通過緊密連接維持其結構和功能完整性。BBB 功能障礙是衰老的特征之一，與神經炎癥結合可能會加速認知能力下降。在神經退行性疾病如 AD 中，BBB 破壞更為明顯，但 BBB 功能障礙在神經退行性變中是主要觸發因素、下游效應還是中間過程仍不確定。

TBI 主要損傷會引發一系列相互關聯的病理改變，構成繼發性神經退行性變的起始機制。TBI 后的病理過程可分為急性期和繼發性損傷期，急性期主要是原始創傷造成的機械損傷，繼發性損傷期則表現為代謝和炎癥通路的失調，此外還有人提出存在持續至傷后三個月的亞急性期。

氧化應激是繼發性損傷階段的主要介質，內質網（ER）應激、谷氨酸興奮性毒性和線粒體功能障礙都會導致活性氧（ROS）水平升高。TBI 后，谷氨酸能神經元去極化，通過 NMDA 和 AMPA 受體增加鈣離子內流，激活 Ca^{2 +} - 鈣調蛋白途徑并擾亂電子傳遞鏈，從而增加線粒體中 ROS 的形成。轉錄因子 Nrf2 負責協調內源性氧化應激反應，但這些防御機制可能會不堪重負，無法阻止 ROS 介導的細胞損傷。

ROS 會損傷和錯誤折疊蛋白質，還會引發脂質過氧化。神經元細胞骨架動力學的異常改變是繼發性神經退行性變的另一個重要組成部分，軸突在創傷中易受拉伸應變損傷，即使是輕微的細胞骨架損傷也會損害軸突傳輸，彌漫性軸索損傷（DAI）是 TBI 后常見的損傷類型。軸突運輸的破壞會破壞神經元穩態過程并激活神經炎癥通路。

TBI 會增加進行性神經退行性變和癡呆的風險，尤其是 AD。大量癡呆患者中，TBI 與 AD 風險增加顯著相關，且存在劑量反應關系，這種風險在損傷后數十年仍然存在。TBI 后會出現多種神經病理變化，軸突損傷被認為是蛋白質�。ò�括磷酸化 tau 和淀粉樣 β）發展的主要因素，這些變化在損傷后的慢性期可觀察到，并與神經退行性特征如腦萎縮增加有關。

自 1939 年以來，多項研究表明 TBI 與 AD 存在關聯。流行病學研究發現，TBI 患者患 AD 的風險比正常人高約 50%。胰島素通過血腦屏障進入大腦并與胰島素受體結合，在神經炎癥、突觸傳遞、大腦代謝和血管功能中起重要作用。中樞胰島素抵抗和 2 型糖尿病是 AD 的公認風險因素，AD 患者存在病理性腦胰島素抵抗，且胰島素抵抗程度與 AD Braak 分期增加相關。TBI 也會導致人類腦胰島素抵抗，可能會阻礙胰島素保護突觸免受 tau 和淀粉樣 β 寡聚體侵害的能力。

TBI 會導致人類患者出現類似 AD 的淀粉樣斑塊，約三分之一的急性腦損傷病例有淀粉樣斑塊，單次 TBI 的長期幸存者的淀粉樣斑塊水平明顯高于年齡匹配的對照患者。TBI 誘導淀粉樣 β 增加的機制可能是軸突損傷，TBI 導致的組織拉伸會損傷神經元，干擾軸突運輸和細胞骨架，使軸突積累淀粉樣前體蛋白，經切割后產生淀粉樣 β。TBI 還會導致 APP 表達立即增加，激活 caspases，增強 β - 分泌酶的活性和數量，從而產生更多的致病性淀粉樣 β。

載脂蛋白 E（APOE）有助于清除大腦中的 Aβ，其基因的遺傳變異產生 APOE2、APOE3 和 APOE4 三種常見等位基因，其中 APOE4 等位基因與有效清除 Aβ 的能力下降有關。在表達人類 APOE 異構體的小鼠中，TBI 后淀粉樣沉積增加，PDAPP/APOE4 小鼠比 PDAPP/APOE3 小鼠表現出更多的纖維狀 Aβ 沉積和更高的細胞內 Aβ 積累。APOE4 基因獨立增加 AD 風險，APOE4 與 TBI 的組合似乎也會增加 AD 風險，但這一關系仍存在爭議。

TBI 是年齡相關神經退行性疾病的重要環境風險因素，流行病學研究揭示了這一聯系，但由于研究設計、TBI 嚴重程度和參與者年齡的差異，結果并不一致。老年人 TBI 后神經退行性變風險更高，因為他們存在蛋白質清除能力減弱和慢性炎癥等預先存在的脆弱因素。大腦的高代謝需求和富含脂質的組成使其易受氧化應激影響，年齡相關的抗氧化防御下降和鐵穩態破壞會進一步放大神經元損傷。神經炎癥在 TBI 后的急性恢復中起作用，但慢性炎癥會加速神經退行性變。TBI 可能與 “炎癥衰老” 協同作用，促進 tau 和 Aβ 病理發展。年齡是 TBI 與神經退行性變關系的關鍵調節因素，年輕的 TBI 幸存者面臨長期的神經退行性變過程，而老年患者則表現出加速衰退。

目前使用的 TBI 藥物主要有兩類，一類用于 TBI 的緊急護理，旨在穩定患者病情、提高生存率，包括限制頭部和頸部進一步受傷、確保大腦獲得足夠氧氣和控制血壓等；另一類用于治療 TBI 相關的創傷后后果和癥狀，如疼痛、炎癥、抑郁、焦慮、躁動、癲癇和認知功能障礙等。

許多治療 TBI 的藥物會改變中樞神經系統（CNS）內的神經傳遞，其中一類重要的藥物是單胺轉運體抑制劑，包括去甲腎上腺素轉運體（NET）、血清素轉運體（SERT）和多巴胺轉運體（DAT）的抑制劑，用于治療多種 CNS 相關疾病。5 - 羥色胺受體（5HTR）拮抗劑主要用于治療創傷后抑郁和其他情緒障礙。TBI 緊急護理的治療靶點還包括腎上腺素能和膽堿能系統，改善去甲腎上腺素系統可能有助于神經元在創傷后更好地恢復。

研究表明，腎上腺素能受體 β（ADRB1）與 TBI 狀態在基因表達水平上有 10 個正相關，更有可能成為 TBI 的治療靶點。抑制毒蕈堿型乙酰膽堿受體可促進 TBI 后大腦功能恢復。抑制炎癥和免疫系統對于阻止進一步腦損傷和治療創傷后癥狀至關重要，前列腺素 G/H 合酶 1/2（COX1/2）和組胺受體 1（H1R）是 TBI 治療中常用的兩個藥物靶點，COX 抑制劑可能有助于保護受損神經元。

識別致病過程的分子途徑對于開發有效的 TBI 治療方案至關重要。微陣列和高通量測序技術基于系統的生物信息學分析，已成為研究復雜人類疾病病理生理學的重要工具。利用復雜的計算機模型研究大腦對損傷的機械反應與神經病理學之間的聯系，系統生物學的發展將電路和網絡見解與多變量分析相結合，產生了從患者出發的綜合方法。大規�；�因組研究和疾病進展的國際研究成果，使整合大量臨床數據集成為加速醫學發現的有效方法，新的深度分析技術也不斷涌現。

BaseSpace 軟件利用修改后的基于排名的富集統計方法，計算 TBI 中差異表達基因（DEGs）與地塞米松誘導的基因之間的相關性。該方法利用生物醫學本體進行跨物種比較和異質數據集的元分析，確保在相似擾動下的可靠預測。研究發現，地塞米松可能抵消 TBI 相關的轉錄變化，逆轉 TBI 中促炎基因（如 IL - 6）的上調，這一發現強調了抗炎干預在減輕 TBI 后繼發性損傷和潛在延緩 AD 進展中的潛力。

通過分子動力學模擬對 h - NMDAR 進行綜合分子建模研究，了解他克林與 AChE 和 NMDAR 的結合機制，創建他克林衍生的 MTDLs，并預測抑制劑與 NMDAR 和 AChE 的結合親和力。NMDAR 在 NMDA 誘導的興奮性毒性中具有神經保護作用，TBI 與 NMDAR 激活的變化有關，使其成為治療 TBI 的潛在靶點，同時 NMDAR 也可能是鎮痛藥的靶點。

組學是研究基因組、表觀基因組、轉錄組、蛋白質組和代謝組的統稱，這些平臺為研究健康和疾病狀態下生物樣品中分子途徑的動態、功能和修飾提供了機會，包括 TBI�，F代生物信息學可以對來自較小生物樣品的大量數據進行定性和定量分析，提供有關病理生理過程的重要信息。組學整合了 TBI 病理生理學的各個方面，有助于表征未知的神經病理生理過程、識別診斷和預后生物標志物，并更全面地理解廣泛的細胞和分子變化，有望為 TBI 的個性化治療和精準醫學提供支持。

人工智能和深度學習系統在分析 TBI 數據庫數據方面具有巨大潛力，可實現更快、更準確的數據分析。深度學習通過人工神經網絡從數據中推斷結論，在組織病理學分析和圖像識別方面取得了顯著進展。深度學習應用可用于識別 TBI 患者 MRI 上的腦微出血和 CT 掃描中的顱內疾病，機器學習系統還可對 TBI 表型和預后進行分類。深度學習與組學數據的結合受到了廣泛關注，新興的計算方法，如 AI/ML 驅動的建模、單細胞組學和多組學整合，正在改變人們對 TBI - AD 關系的理解，為識別生物標志物、闡明疾病機制和開發針對性干預措施提供了新機會。

本綜述強調了 TBI 與 NDDs（尤其是 AD）之間復雜多因素的關系。TBI 引發的氧化應激、Aβ 積累、tau 蛋白過度磷酸化、神經炎癥和血腦屏障功能障礙等一系列病理生理事件，共同導致了長期的神經退行性變和認知能力下降。遺傳因素如 APOE4 狀態和系統性影響如腦胰島素抵抗進一步加劇了這些結果。生物信息學、高通量組學和計算建模的進展為連接 TBI 和 AD 的分子途徑提供了關鍵見解，有助于識別新的生物標志物和治療靶點，并進行疾病進展的預測建模。

然而，目前的證據主要來自動物模型和橫斷面人類研究，限制了其轉化相關性。未來的研究需要采用跨學科和綜合方法，包括對不同人群進行縱向人類研究、改進模擬人類神經生物學的建模系統，以及利用人工智能和機器學習將多組學數據與臨床參數相結合。此外，根據年齡、損傷嚴重程度和遺傳易感性進行風險分層，對于開發個性化的診斷和治療策略至關重要。理解 TBI 的長期后果需要系統層面的方法，將分子機制與臨床結果聯系起來，通過綜合新的見解和確定未滿足的需求，強調合作、數據驅動的研究在減輕 TBI 相關神經退行性變負擔方面的重要性。