《Brain, Behavior, and Immunity》：Activation of central cannabinoid type 2 receptors, but not on peripheral immune cells, is required for endocannabinoid-mediated neuroprotection in Parkinson’s disease
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帕金森�。≒D）的神經炎癥機制尚不明確，為探究其機制，研究人員以抑制單酰甘油脂肪酶（MAGL）為切入點，研究大麻素 2 型受體（CB2R）的作用。結果發現，激活腦內 CB2R 可預防黑質紋狀體變性等，這為 PD 治療提供了新策略。
在神經科學領域，帕金森�。≒arkinson’s disease，PD）一直是研究的熱點與難點。它是一種常見的年齡相關的神經退行性疾病，主要特征為多巴胺能黑質紋狀體通路的缺失。想象一下，大腦中的神經細胞就像精密時鐘里的零件，而 PD 患者的這些 “零件” 卻出現了故障，導致身體出現各種運動和非運動癥狀，嚴重影響患者的生活質量。
目前，雖然對 PD 的研究不斷深入，但仍存在諸多問題。神經炎癥被認為是 PD 的關鍵特征，它與年齡、遺傳背景和環境等主要風險因素密切相關。然而，免疫系統在 PD 發病機制中的具體作用仍不明確，尤其是免疫細胞與神經元之間的相互作用機制。同時，PD 患者的免疫系統存在多種異常，如循環單核細胞改變、免疫細胞浸潤等，但這些變化與疾病進程的關系還不清楚。在這樣的背景下，研究人員迫切需要找到新的治療靶點和策略，以改善 PD 患者的預后。
為了解決這些問題，來自國外的研究人員開展了一項深入研究。他們聚焦于內源性大麻素系統（endocannabinoid system，ECS）在 PD 中的作用。研究發現，激活大腦中的大麻素 2 型受體（cannabinoid receptor type 2，CB2R）對 PD 具有神經保護作用，這一發現為 PD 的治療提供了新的方向，論文發表在《Brain, Behavior, and Immunity》雜志上。
研究人員采用了多種關鍵技術方法。在動物實驗方面，使用成年雄性 C57BL/6J 小鼠構建實驗性帕金森病模型，通過給予 MPTP（1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氫吡啶）和丙磺舒（probenecid）誘導疾病發生。同時，利用基因敲除小鼠（CB2R KO 小鼠）來探究 CB2R 的作用。在細胞和分子層面，運用流式細胞術分析免疫細胞的變化，通過組織學技術觀察大腦組織形態學改變，借助單細胞 RNA 測序（single nuclei RNA sequencing，snRNA-seq）分析基因表達情況。
研究結果主要包括以下幾個方面：
- CD4+T 細胞浸潤與神經元變性的關系：通過對小鼠大腦細胞懸液進行流式細胞術分析，發現 MPTPp 小鼠腹側中腦 CD4+T 細胞浸潤特異性增加，而 JZL184（一種 MAGL 抑制劑）處理的動物中未觀察到這種現象，表明 CD4+T 細胞浸潤與多巴胺能神經元死亡有關。
- CB2R 對 JZL184 神經保護作用的影響：利用轉基因 EGFP-CB2R 小鼠檢測 CB2R 表達，發現其在不同免疫細胞中的表達存在差異，且 MPTPp 中毒會改變其表達水平。在 CB2R KO 小鼠中，JZL184 無法改善運動行為，CD4+T 細胞浸潤也未降低，說明 CB2R 是 JZL184 發揮神經保護作用所必需的。給予 CB2R 激動劑 JWH133 可顯著改善小鼠運動行為，增加紋狀體 TH 免疫染色和黑質致密部（SNpc）TH+神經元數量，進一步證實了 CB2R 激活的神經保護作用。
- CB2R 激活部位對神經保護的影響：使用不能穿過血腦屏障（BBB）的 CB2R 激動劑 RO304 處理 MPTPp 小鼠，發現其無法改善運動行為和保護黑質紋狀體通路，而 JZL184 和 JWH133 則有類似的神經保護效果。通過構建骨髓嵌合小鼠實驗表明，CB2R 在大腦中的激活，尤其是在小膠質細胞中的激活，而非外周免疫細胞，對神經保護至關重要。
- PD 患者中 2-AG 生物合成的變化：對 PD 患者和年齡匹配的對照者的中腦進行 snRNA-seq 數據分析，發現 PD 患者中腦小膠質細胞中 2 - 花生四烯酸甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG）生物合成相關轉錄本下調，降解酶上調，提示 2-AG 產生減少。這表明通過藥物激活 CB2R 可能是治療 PD 的有效策略。
研究結論和討論部分指出，本研究揭示了 MAGL 抑制的神經保護機制與 CB2R 密切相關。在 PD 患者中，2-AG 合成酶表達下降，導致其作為內源性 CB2R 配體的產生減少。因此，通過 MAGL 抑制增加 2-AG 水平或直接激活中樞 CB2R 可能是治療 PD 的潛在有效方法。這一研究為深入理解 PD 的發病機制提供了新的視角，也為開發更有效的治療策略奠定了基礎，有望為 PD 患者帶來新的希望。
