在遺傳疾病研究領域，識別致病突變并評估其風險一直是重大挑戰。盡管BRCA1/2等基因突變與乳腺癌的關聯已被確認，但臨床上面臨三大難題：缺乏基因型數據時如何通過表型推斷遺傳模式？如何區分單突變與多基因協同效應？傳統統計方法難以處理復雜家系結構。這些問題直接影響了遺傳咨詢和早期干預的準確性。

讓·佩蘭癌癥中心的研究團隊在《BioSystems》發表的研究中，創新性地構建了三類遺傳模型：無遺傳影響的Model 0、單基因高外顯率突變的Model 1，以及雙基因弱突變協同效應的Model 2。研究通過距離最小化算法和神經網絡兩種方法，僅利用家系表型數據（出生年份、發病年齡）就實現了模型判別和參數估計，突破了傳統需要基因檢測數據的限制。

關鍵技術包括：1) 基于孟德爾遺傳定律的蒙特卡洛模擬生成家系數據；2) 設計包含發病頻率、發病年齡分布等8維統計摘要向量；3) 構建正則化家系樹（2-5代，1-4個子代/家系）作為基準數據集；4) 使用法國奧弗涅地區讓·佩蘭癌癥中心的乳腺癌/卵巢癌真實隊列（395個家系/11970人）驗證。

【模型驗證】
通過1000個模擬家系（10人/家系）的測試顯示：Model 0識別準確率達100%，Model 1和Model 2的區分準確率分別為92%和96%。值得注意的是，家系規模存在"信息閾值"——當個體數超過46人時，噪聲干擾反而使準確率下降5-8%。

【參數估計】
在3代2孩的正則家系中，神經網絡對單突變模型參數(p₀, p₁, f_mut)的估計相對誤差為5.6%，優于距離最小化算法的18%。但對雙突變模型的6參數估計誤差達11.6%，反映多參數耦合增加了解析難度。

【真實數據應用】
在已知BRCA突變組（418家系）中，算法正確識別Model 1的擬合優度是其他模型的2倍；而無突變懷疑組（394家系）中Model 0被優先選擇。最具臨床價值的是"疑似非BRCA突變組"（1316家系）的分析——雖然算法檢測到微弱遺傳信號，但最終支持Model 0結論，提示需探索其他遺傳機制。

這項研究的突破性在于：首次建立了不依賴基因型數據的遺傳模式判別框架，通過創新的統計摘要設計（如親屬表型相似性評分S₇/S₈）捕捉家系特征。研究者特別揭示了醫療數據庫的選擇偏倚——要求家系至少1例患者時，突變頻率估計值會膨脹1.45倍，這對流行病學研究具有警示意義。未來可擴展至結直腸癌等雙性別疾病研究，隨著全球家系數據庫的擴容，該方法有望成為遺傳風險評估的新標準。