《Bioorganic Chemistry》：A novel carbamate-based hybrid derivative with anti-neuroinflammatory properties as a selective butyrylcholinesterase inhibitor for Alzheimer's disease therapy
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阿爾茨海默�。ˋD）治療面臨難題，當前療法無法阻止疾病進展。研究人員設計合成化合物 D40，它能抑制丁酰膽堿酯酶（BuChE）且具抗炎性。體內研究顯示其可緩解 AD 癥狀，為 AD 治療提供新方向。
在人口老齡化的浪潮中，阿爾茨海默�。ˋlzheimer's disease，AD）如同一頭難以馴服的 “猛獸”，逐漸成為全球公共衛生領域的重大挑戰。這一復雜的多因素神經退行性疾病，不僅讓患者的認知和記憶能力像沙子般從指縫間流逝，還使得他們的大腦內部發生一系列可怕的病變。β- 淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦中異常沉積，形成斑塊，如同大腦中的 “垃圾堆積場”，阻礙神經細胞之間的正常通訊；tau 蛋白過度磷酸化，破壞神經元的細胞骨架，使神經細胞失去正常形態和功能；膽堿能系統也受到嚴重影響，乙酰膽堿（ACh）這一對于認知功能至關重要的神經遞質水平顯著降低，進一步加劇了患者的記憶和認知障礙。更為棘手的是，慢性且持續進展的神經炎癥在大腦中肆虐，免疫細胞被異常激活，釋放出大量促炎細胞因子，就像大腦內部燃起了一場熊熊大火，不斷侵蝕著神經細胞和突觸，加速疾病的惡化進程。
目前，針對 AD 的治療手段主要集中在對癥處理上，然而，這些方法都無法真正阻止或逆轉疾病的發展。在這樣的困境下，尋找一種能夠同時針對 AD 多個病理環節的新型治療策略迫在眉睫。
為了攻克這一難題，福建醫科大學的研究人員挺身而出，開展了一項極具創新性的研究。他們致力于設計并合成一種新型的雙功能化合物，期望其既能有效抑制膽堿酯酶，提升大腦中乙酰膽堿的水平，改善患者的認知功能，又能具備強大的抗神經炎癥活性，減輕神經細胞所遭受的炎癥損傷。最終，他們成功合成了一種名為（E）-4-(2-(3-(芐氧基)-4 - 氧代 - 4H - 吡喃 - 2 - 基) 乙烯基)-1,2 - 亞苯基雙 (乙基 (甲基) 氨基甲酸酯)（D40）的化合物。研究發現，D40 展現出了令人驚喜的效果，它對人丁酰膽堿酯酶（hBuChE）具有強效抑制作用，IC50值僅為 0.59 ± 0.03 μM ，顯著優于目前臨床常用的藥物利伐斯的明（Rivastigmine，IC50=3.70 ± 0.96 μM）。同時，D40 還擁有出色的抗神經炎癥能力，其抑制一氧化氮生成的 IC50值為 4.55 ± 0.78 μM，并且具備良好的血腦屏障（BBB）通透性，能夠順利進入大腦發揮作用。在老年 5×FAD 小鼠模型中進行的體內研究表明，D40 能夠顯著減輕神經炎癥，抑制促炎細胞因子的釋放，減少膠質細胞的過度激活。不僅如此，它還能有效減少 Aβ 沉積，促進神經元的存活，改善小鼠的認知功能缺陷，并且在急性毒性評估中顯示出良好的安全性。這一研究成果發表在《Bioorganic Chemistry》上，為 AD 的治療帶來了新的希望和曙光。
在研究過程中，研究人員運用了多種關鍵技術方法。通過核磁共振光譜儀（NMR）和高分辨率質譜儀（HRMS）對合成的化合物進行結構表征，確定其化學結構；采用高效液相色譜（HPLC）分析化合物的純度。此外，還進行了分子對接和分子動力學模擬，從分子層面探究化合物與靶點的結合模式和穩定性；利用小鼠模型開展體內實驗，評估化合物的治療效果。
化合物設計
研究人員采用藥效團雜交策略，將利伐斯的明的氨基甲酸酯部分與 D30 的 γ- 吡喃酮骨架結合，設計出化合物 D40，期望其兼具膽堿酯酶抑制和抗神經炎癥的雙重功能。
體外活性研究
通過實驗測定，D40 對 hBuChE 展現出強大的抑制活性，IC50值為 0.59 ± 0.03 μM，遠低于利伐斯的明。同時，它在抑制一氧化氮生成方面也表現出色，IC50值為 4.55 ± 0.78 μM，顯示出良好的抗神經炎癥活性。分子對接和分子動力學模擬進一步證實，D40 能夠穩定且選擇性地結合到 BuChE 的活性位點，這為其強大的抑制作用提供了理論依據。
體內研究
在老年 5×FAD 小鼠體內實驗中，D40 展現出顯著的治療效果。它能夠有效抑制促炎細胞因子的表達，減少膠質細胞的激活，從而減輕神經炎癥。同時，D40 還能降低大腦中的 Aβ 沉積，促進神經元的存活，改善小鼠的認知功能，且在急性毒性評估中安全性良好。
這項研究意義重大。D40 作為一種新型的雙功能化合物，為 AD 的治療提供了全新的候選藥物。它打破了傳統單一靶點治療的局限，同時針對 AD 的膽堿能功能障礙和神經炎癥兩大關鍵病理機制發揮作用，有望為 AD 患者帶來更有效的治療方案。然而，目前該研究仍處于前期階段，后續還需要進一步開展更深入的研究，如長期毒性實驗、臨床前和臨床試驗等，以評估其在人體中的安全性和有效性，推動其從實驗室走向臨床應用，真正為 AD 患者帶來福音。
