《Biological Psychiatry》：Quantitative T1 mapping indicates elevated white matter myelin in children with RASopathies
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為解決神經發育障礙（NDDs）髓鞘研究難題，研究人員以 RASopathies 患兒為對象，用定量 T1 映射（QT1）技術研究髓鞘化。結果發現患兒白質束髓鞘增多、皮質髓鞘模式異常。該研究有助于理解 NDDs 病理，為治療提供靶點。
在神經發育的奇妙世界里，髓鞘就像電線的絕緣層，包裹著神經纖維，保障神經信號快速、準確地傳遞。然而，在神經發育障礙（Neurodevelopmental disorders，NDDs）領域，髓鞘卻成了一個神秘的謎題。全球約 15% 的兒童和青少年受 NDDs 影響，像注意力缺陷多動障礙（ADHD）、自閉癥譜系障礙（ASD）等常見疾病，都與白質髓鞘異常有關。但由于 NDDs 的高度異質性，以及缺乏精準可視化髓鞘的技術，在活體中解讀髓鞘異常困難重重。此前研究大多依賴擴散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI），可它對髓鞘變化的判斷并不特異，就像戴著模糊的眼鏡看東西，難以看清髓鞘的真實狀況。因此，尋找一種更精準的研究方法迫在眉睫。
在這樣的背景下，來自美國和加拿大多個研究機構的研究人員，踏上了探索之旅。他們聚焦于 RASopathies，這類疾病由 RAS - 細胞外信號調節絲裂原活化蛋白激酶（RAS - extracellular signal - regulated mitogen - activated protein kinase，RAS - MAPK）信號通路的單基因種系突變引起。研究人員希望借助定量 T1 映射（Quantitative T1 mapping，QT1）技術，深入了解 RASopathies 患兒的髓鞘情況，為解開 NDDs 的髓鞘謎題提供線索。這項研究成果發表在《Biological Psychiatry》雜志上，為該領域帶來了新的曙光。
研究人員為開展此項研究，采用了多種關鍵技術方法。首先，招募了 72 名兒童作為研究對象，其中 49 名患有 RASopathies（包括 15 名神經纖維瘤病 1 型（Neurofibromatosis type - 1，NF1）患兒和 34 名努南綜合征（Noonan syndrome，NS）患兒） ，23 名是典型發育（Typical Developing，TD）兒童。其次，運用了 QT1、擴散加權和結構磁共振成像（MRI）掃描技術。讓參與者先在模擬 MRI 掃描儀中進行行為訓練，適應掃描環境后，使用 GE Premier 3.0 特斯拉全身系統采集數據。此外，還采用了主成分分析、多變量方差分析（MANOVA）以及支持向量機（SVM）等數據分析方法。
下面來看具體的研究結果：
- 白質束髓鞘含量分析：研究人員對 39 條白質束進行分析，發現 RASopathies 患兒與 TD 兒童相比，39 條白質束中有 34 條的白質大分子組織體積（Macromolecular Tissue Volume，MTV）更高（pFDR<.05）。這一結果表明，RASopathies 患兒的白質髓鞘呈現廣泛的增多現象，就像電線的絕緣層加厚了許多。這一發現與之前對 NS 小鼠模型預臨床研究中推測的髓鞘形成不足的預期不同，顯示出 RASopathies 患兒髓鞘化的獨特特征。
- 皮質髓鞘模式分析：主成分分析捕捉了 360 個區域的皮質髓鞘化模式，隨后的 MANOVA 分析揭示了組間在皮質 R1（1/T1 弛豫，是常用的皮質髓鞘標記物）上存在顯著差異（p = .002，η2=.028）。這意味著 RASopathies 患兒和 TD 兒童在皮質髓鞘化方面存在明顯區別。進一步分析發現，RASopathies 患兒在主成分 2（PC2）上得分更高，這暗示著他們可能有著獨特的皮質髓鞘化模式，這種模式與正常發育兒童有所不同，影響著大腦的功能。
- 特征判別分析：支持向量機（SVM）分析確定了區分兩組的最具判別力的特征，結果顯示認知和皮質 R1 特征在區分 TD 兒童和 RASopathies 患兒方面最為顯著，分類準確率達到了 87%。這表明通過這些特征，可以較好地區分兩類兒童，也為后續進一步研究兩者之間的差異提供了關鍵線索。
綜合研究結果和討論部分，此次研究意義重大。一方面，研究人員首次利用 QT1 技術在 RASopathies 患兒中發現了廣泛升高的白質束髓鞘和區域依賴性的皮質髓鞘化模式，這不僅為理解 RASopathies 的病理機制提供了新的視角，也為研究其他 NDDs 的髓鞘變化提供了有價值的參考模型。另一方面，基于前期臨床模型顯示少突膠質細胞（產生髓鞘的神經膠質細胞）功能障礙，QT1 技術揭示出的髓鞘早熟現象，為將髓鞘作為神經發育障礙的治療靶點提供了可能。未來，進一步探索髓鞘變化與認知功能之間的關系，有望推動當前治療策略的發展，為 NDDs 患兒帶來新的希望。
