引言

肝細胞作為能量代謝的中樞，通過脂滴（LDs）存儲過量脂肪酸（FAs）形成三酰甘油（TAG）。傳統觀點認為LDs僅是惰性脂肪儲庫，但近年研究發現其通過隔離游離FA、膽固醇和神經酰胺等毒性脂質，成為調控代謝應激的關鍵角色。非酒精性脂肪肝（NAFLD）作為代謝綜合征的典型表現，與LDs功能紊亂密切相關，而神經酰胺的異常積累更被證實與胰島素抵抗、線粒體損傷等病理過程直接關聯。

鞘脂結構的獨特性決定其在LDs中的功能

與甘油磷脂不同，鞘脂（如神經酰胺）的�；�鏈通過酰胺鍵與鞘氨醇堿基結合，僅能被神經酰胺酶（Ceramidase）水解，導致其無法快速供能。這種結構特性暗示LDs中的鞘脂可能主要發揮結構性或調控性作用。例如，C16:0神經酰胺（棕櫚酸衍生）是de novo合成途徑的主要底物，而C20-二氫神經酰胺在LDs中異常富集，可能通過逃避DES1介導的去飽和反應被選擇性隔離。

LDs中鞘脂的來源與代謝

1. ER-LD界面合成：神經酰胺可通過DGAT2/ACSL5依賴的O-�；�形成�；�神經酰胺（AcylCer），存儲于LD疏水核心。
2. 膜接觸位點轉移：線粒體相關膜（MAMs）含鞘脂代謝酶（如鞘磷脂酶、神經酰胺酶），可能通過LD-線粒體接觸調控局部鞘脂組成。
3. 自噬途徑：饑餓誘導的自噬溶酶體可釋放鞘脂前體，驅動DGAT1介導的LD生成。

值得注意的是，鞘磷脂（SM）僅占LD磷脂單層的2.7%，其合成依賴高爾基體定位的SM合成酶（SMS1/2），而ER定位的SMSr可能通過生成神經酰胺磷酸乙醇胺（CPE）并經PEMT甲基化參與LD表面SM形成。

LDs中的鞘脂代謝酶

蛋白質組學研究發現，多種鞘脂代謝酶在LDs中低豐度存在，如中性鞘磷脂酶2（nSMase2）在肥胖模型中富集于LD表面，通過水解SM生成神經酰胺，限制LD擴張。此外，酸神經酰胺酶（ASAH1）和葡萄糖神經酰胺酶（GBA）等酶也可能參與LD鞘脂重塑。

功能意義與挑戰

1. 毒性緩沖：LDs通過隔離ER來源的神經酰胺減輕脂毒性，但過度激活nSMase2可能導致LD表面神經酰胺積累，抑制其與線粒體的互作。
2. 結構調控：神經酰胺的剛性結構可能促進LD膜相變，影響PLIN家族蛋白（如PLIN2/5）的錨定。
3. 代謝悖論：鞘脂雖非理想能量儲備，但其穩態與NAFLD進展深度關聯，提示其可能作為細胞代謝應答的“微調開關”。

結論與展望

肝細胞LDs的鞘脂代謝研究仍面臨技術挑戰，包括LD異質性、蛋白動態關聯等問題。未來需整合亞細胞脂質組學與活體成像技術，揭示鞘脂在LD動態中的精確調控機制，為NAFLD治療提供新靶點。